欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应.ppt

1、a,1,Austar Promotes Industry Advancement,欧美风险评估方法在无菌粉针车间的应用,马义岭 Peter Ma a,2,内容,参考法规 验证概述 质量风险管理基本程序 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,3,参考法规,ISPE指南第五卷“调试和确认,ICH质量风险管理三方协调指导原则Q9,附录1，2,(FMEA Study Guide) 潜在失效模式和后,果分析实施手册,a,4,参考法规,ISPE指南7 基于风险分析的制药产品生产 ISO-31000:风险管理-原则与指南 ISO/IEC-31010:风险管理-风

2、险评估技术 ISO-第73号指南:风险管理-术语 PIC/S 实施质量风险管理实例 PDA 第44号技术报告“无菌过程质量风险管理” 欧盟药品质量管理规范附录20 质量风险管理 药品生产质量管理规范（2010年修订,a,5,内容,参考法规 验证概述 质量风险管理基本程序 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,6,验证过程,工艺验证：该工艺能够生产出优质产品 系统/设备确认：各设施、系统及设备符合预期用途 进一步的工艺审核：在工程早期揭示设计或计划存在的 问题，以免不必要的工程延期和提高成本 良好工程规范和调试：质量已在工程系统和设备中体 现，并且各系统和设备符合工程规范 风

3、险评估：通过风险分析 “保证质量”, 避免质量问题出 现 影响评估：通用区分直接、间接和无影响，缩小验证工 作范围 用户需求：了解自己的生产工艺，知道生产和产品质量 风险控制的重要环节,a,7,V-模型,a,8,内容,参考法规 验证概述 质量风险管理基本程序 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,9,质量风险管理过程-ICH Q9,a,10,风险评估,风险评估,风险识别,风险分析 风险评价,系统的利用信息确认,潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较,估计的风险与已知的风险标准,以确定风险的级别,预估已确认危害的风险,a,11,风险降低 风险接受,接受风险的 决定,风险控制

4、 风险控制：执行风险管理 决定的措施 为降低危害发生的 可能性和严重性所 采取的措施 风险控制,a,12,风险审核,风险审核 风险事件,回顾并监控风险管理程序的 输出/结果。总结关于风险,的新的认知及经验,a,13,风险回顾,计划外 风险事件,对偏差等调 查得出的根 本原因；召 回等,应对风险管理程序的输出/结果进 行回顾，总结新的认知和经验,风险审核 对产品过程控制及,变更控制等的审核,计划内,a,14,风险沟通,风 险 沟 通,质 量 风 险 管 理 程 序,决策者与其他相关方在风险和 风险管理方面信息的共享。相 关各方可在风险管理程序的任 意阶段进行交流,a,15,内容,参考法规 验证概

5、述 质量风险管理基本程序 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,16,系统影响评估-SIA,系统概念：有确定运行功能（例如：管道、仪表、 设备、设施、计算机硬件/软件）的工程组件的组 合,系统影响评估就是界定系统对产品质量的影响,对产品质量具有直接影响的系统除了需要遵循良好工 程质量管理规范（GEP）进行设计之外，还需要进行 确认,被判定为“间接影响”和 “无影响”的系统需要遵循GEP,的要求进行设计、安装和调试,a,17,直接响系统的V-模型,a,18,间接响系统的V-模型,a,19,组件关键评估-CCA,在直接影响系统、间接影响系统以及某些 情况下无影响系统里的组件应当

6、进行组件 关键性评估；这样能确保在详细设计进展 到最后时，前期被定为间接影响或无影响 的系统不会变为一种关键的功能,a,20,系统影响设计,a,21,系统影响设计,系统的影响由他们的设计及应用来决定。 经过仔细的设计，直接影响的数目会减少。 这些有直接影响的功能是不变的，但是系 统的选择由设计者来决定。如果可能，系 统的影响应该根据设计的具体目标来设置,a,22,系统影响性评估概述,初步的系统影响性评估在工程的早期，即在系统 界定和设备订货之间进行，以决定所审查的系统 是否需要进行确认工作,如果在风险评估之后详细设计又发生了变化，如 之前被评为“间接影响”或“无影响”又被认定为“直 接影响”系

7、统，那么应重新进行这些系统的影响等 级评估,影响性评估流程是采用通用的标准，使用 YES/NO来判定系统是否直接影响产品的质量,a,23,系统影响性评估流程 -系统界定,在评估时，仅考虑系统，而不考虑每个系统中的各个部件。 系统的示例可以包括，但并不仅限于，冷冻水、洁净蒸汽、 注射用水、空调系统、蒸汽灭菌柜,工程文件用于描述每个系统的界定和范围的信息，这种工 程文件包括图纸、技术说明、P&ID图和设备清单。这种 文件用于支持变更管理流程，并帮助确定导致影响性发生 变化的因素,用现行的已经批准的P&ID图进行系统的划分。根据系统 设计的目的和范围，将对其具有直接影响的部件归入最适 宜的系统之中。

8、根据部件、阀门、管道的功能进行系统的 界定，在P&ID图用不同颜色的笔或线条划出系统的范 围，并在图纸的空白处标出这些系统的名称,a,24,系统影响性评估流程 -系统的命名,命名原则如下,SYM-XX-XX-XXX-XX,SYM-两位车间代码-生产线代码（或公用系 统代码）-三位系统/设备英文名称缩写-两位 流水号,项目团队将对相关的工程文件和图纸进行 审查，并填写系统影响性评估表SIAF,a,25,系统影响性评估过程,评估小组将回答系统影响性评估表（SIAF） 中的问题，为所选择答案提供详细的依据。 必须针对所研究的每个系统完整填写系统 影响性评估表。每份完成的系统表格均将 能够充分地确定系

9、统是“直接影响”、“间接 影响”还是“无影响,a,26,系统影响性评估过程-验证参考表（VRF,为了对系统影响评估的结果进行追溯，将 每一个系统影响评估的表格（SIAF）进行 编号，即VRF编号。一般采用车间代码-三 位流水号组成,分装压塞机VRF表,a,27,系统影响性评估过程-系统界定信息,在SIAF中的第1部分详细记录所分析的系统 的参考文件编号，主要是P&ID图纸编号， 以及系统所包含的主要设备,a,28,系统影响性评估过程-直接影响,如系统影响性评估表第2部分中所列七个问 题中任何一个的答案为“是”，系统即必须被 评估为具有直接影响。在第3部分剩余问题 中填写N/A。如果所有七个问题

10、的答案均为 “否”，则需要继续进行第3部分的内容,a,29,系统影响性评估过程-间接影响/无影响,如系统影响性评估表第3部分中所列两个问 题中任何一个的答案为“是”，系统即必须被 评估为具有间接影响,如系统影响性评估表第3部分中所列两个问 题的答案均为“否”，系统即必须被评估为无 影响,a,30,系统影响性评估过程-批准,当某一系统被确定为具有直接影响、间接 影响或是无影响之后，将通过文件将评估 结果记录下来，并由进行评估的人员在系 统影响性评估表第4部分签字确认,分装机系统影响评估表,a,31,系统影响性评估过程-汇总,对于包含有多个系统的项目，可以编制一份表格 以对评估情况进行总结。粉针系

11、统影响分析汇总 表,将编制一份报告，对评估的结果（以单个系统或 是系统组的方式）进行详细描述。粉针系统影响 分析报告,报告的批准人必须包括使用部门和质量保证部的 代表（与批准影响性评估表的团队成员相同）。 每个组进行评估的代表可能不止一个，但是每个 组只能有一个人来批准此报告,a,32,系统影响性评估过程-存档,将由文件管理负责人对所完成的系统影响 性评估表归档（如适用，包括相关的VRF） 并进行维护,a,33,内容,参考法规 验证概述 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,34,关键性评估,在完成对每个系统的系统影响性评估之后，应对每个直接影 响系统和间接影响系统进行关键

12、性评估，关键性评估将包括 两个步骤： 确定关键质量属性（CQA） 确定关键工艺参数（CPP） 关键质量属性： 为了保证产品质量、产品效力、患者安全 性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、 生物性质或特性。 关键工艺参数： 发生改变之后会影响到某项质量属性因而 需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。 关键性评估的重点将由关键质量属性（CQA）和关键工艺 参数（CPP）决定。 关键性评估需要保证能够对所有CQA和CPP进行充分的控 制,a,35,确定危害,在确定了CPP之后，将为确定每个已经确 定的关键工艺参数的可能的危害。可能出 现的危害，例如 反应罐温度控制回路的温度

13、传感器故障可影 响产品质量。 压片间湿度控制故障可导致产品污染,a,36,有什么影响,下一步就是对每项CPP故障进行评级,在此阶段需要对故障的可能后果进行 评估,a,37,质量风险评估,a,38,质量风险评估,a,39,确定控制方法,通过风险评估流程的结果（即风险优先级别结 果为高或中）来决定所需采用的适宜控制方法。 根据所确定的风险，通过一系列的可选项来确 定所需要的控制方法。 其中包括但并不仅限于 如下项目内容： 工艺设计或系统设计的更改 外部规程的应用 增加技术规格的详细信息或格式 增加设计审查的数量和详细程度 增加检查确认工作的程度或力度,a,40,风险评估表,风险评估表格将采用表格的

14、形式。 每个直接影 响或间接影响系统均将具有一份风险评估表。 风险评估表设计用于通过由使用者所输入的影 响性、可能性和检测可能性信息来计算风险优 先级别。此表还设计用于在采取进一步控制措 施之后对风险优先级别重新进行评估。 要求使用者完成如下步骤： 输入系统影响性评估表中的如下信息： 系统编号 系统名称 VRF编号,a,41,风险评估表,列出关键质量属性,列出关键工艺参数,输入关键参数故障事件,描述事件所能造成的最差影响 描述当前的控制措施,通过选项规定输入影响性等级（高、中、低,通过选项规定输入故障发生可能性等级（高、中、低） 通过选项规定输入检测可能性等级（高、中、低） 计算风险的优先级别

15、,对于风险优先级别为高或中的项目，应确定为了降低风险 优先级别而建议采用的控制措施 对于更改后的风险项目重复操作,将风险评估表格打印出来，并由团队人员签字确认,a,42,风险评估表,分装压塞机风险评估表,a,43,内容,参考法规 验证概述 质量风险评估基本流程 系统影响评估SIA 风险评估RA 组件关键评估CCA,a,44,组件关键性评估概述,针对系统影响评估的结果，对“直接影响系 统”、“间接影响系统”进行部件关键性评估。 部件关键性评估用于确定所有的潜在危险 或是系统中潜在的薄弱环节及其对产品的 影响，并对其进行了评估。它还规定出了 IQ和OQ中所需进行的确认活动,a,45,组件关键性评估

16、准备,资料准备：部件关键性评估需要客户提供 供应商合同资料、设备设计文件，如P&ID、 功能说明、部件清单等,文件编号原则如下,CCA XXXXX-XX,CCA 两位车间代码三位验证参考编号-两位版 本号,a,46,组件关键性评估方法,根据部件对产品的影响来评估其GMP关 键程度：部件的GMP影响评估以产品的 5个质量参数为基础（功效、特性、安全、 纯度、质量,a,47,组件关键性评估方法,影响评估将以系统为单位进行，这些系统是按照功能有机划分的： 对于每一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设 备、部件或仪表都归类为关键和非关键两种，这种归类将根据下 列问题进行,七个问题中只要有一

17、个问题的答案是“Yes”，就将该部件归类为关 键的部件,1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触,2-与产品接触的设备在清洗或消毒时需要使用溶剂，部件是否与这些 溶剂或/和这些溶剂的配料有接触,3-部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响,4-部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺 参数，而对控制系统性能无独立的验证,5-部件的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响,6-从部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其它GMP相关文 件的一部分,7-部件用于创建或保持某种系统的关键状态,a,48,组件关键性评估方法,将系统的组件进行详细分类，按照部件清

18、 单进行分类，每个部件都依据以上7个问 题进行判断，将判断结果填入关键性部件 判断矩阵中。 超声波洗瓶机组件关键性确认,a,49,关键组件风险评估方法,根据部件关键性评估的结果，对关键性部件要继续进行 风险评估。 通过对硬件、软件、环境、人为因素等可能造成的失效 事件进行分析。 风险分析和评价表达使用打分制，对关键部件、说明/任 务进行说明后，对失效发生的可能性、失效事件的后果 严重性、采取措施后的可检测性三方面进行风险评估打 分，分值从110分。 风险分值1（2）=严重性等级可能性等级可检测性 等级 当出现以下两种情况任意一种时，需给出建议措施,a,50,关键组件风险评估方法,严重性等级5，

19、需采取措施 风险分值100分，需采取措施,之后再次对严重性、可能性、可检测性进行评,分，得到风险分值2,风险分值减少=风险分值2-风险分值1,给出建议措施后，需对建议措施进行评论，查看,实施效果,关键性组件风险分析打分标准表 关键组件风险评估,a,51,确定控制措施,通过风险评估的结果来决定所需采用的适 宜控制方法。具有一系列的选项来根据所 确定的风险提供所需要的控制方法。 其中 包括但并不仅限于以下项目内容： 工艺设计或系统设计的更改 外部规程的应用 增加技术规格的详细信息或格式 增加设计审查的数量和详细程度 增加检查确认工作的程度或力度,a,52,批准、存档,批准 当直接影响、间接影响系统

20、部件关键性评估 完成之后，将通过文件将评估结果记录下来。 存档 将由文件中心负责对所完成对部件关键性评 估表归档并进行维护。 隧道烘箱组件关键性评估报告,a,53,风险管理方法和工具-ICH Q9,失效模式和影响分析（FMEA,将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤 失效模式，影响和危害度分析（FMECA,FMEA & 将后果严重性，发生可能性，发现可能性与风险水平联,系起来,故障树分析（FTA,故障树模式与相关专家结合起来 危害分析和关键控制点（HACCP,系统的, 主动的和预防性的风险管理方法,危害和可操作性分析（HAZOP,头脑风暴技术,预先危害分析（PHA） 风险事件发生的可能性,风

21、险分级和过滤,通过评估每个风险相关因子对风险进行比较和分级,a,54,什么是FMEA,Potential Failure Mode and Effects Analysis,潜在 失效 模式 与 影响 分析,FMEA：通过对可能发生的(和/或已经发生 的)失效模式进行分析与判断其可能造成的 后果而产生的风险程度的一种量化的定性 分析计算方法，并根据风险的大小，采取 有针对性的改进，从而了解产品设计和制 造过程设计能力，达成一种事先预防并实 施改进措施的方法工具,a,55,FMEA的历史,50年代初，美国第一次将FMEA思想用于一种战斗机操作系,统的设计分析,60年代中期，FMEA技术正式用于航

22、天工业（Apollo计,划,1976年，美国国防部颁布了FMEA的军用标准，但仅限于设,计方面,70年代末，FMEA技术开始进入汽车工业和医疗设备工业。 80年代初，进入微电子工业,80年代中期，汽车工业开始应用过程FMEA确认其制造过程。 1988年，美国联邦航空局发布咨询通报要求所有航空系统的,设计及分析都必须使用FMEA,1991年，ISO-9000推荐使用FMEA提高产品和过程的设计。 1994年，FMEA又成为QS-9000的认证要求。 2005年，ICH Q9将其作为质量风险分析工具,a,56,FMEA的理解,FMEA是一组系统化的活动，其目的是,发现、评价产品/过程中潜在的失效及

23、其后果 找到能够避免或减少这些潜在失效发生的措施 书面总结上述过程,它是对设计(产品/过程)过程的完善，以明,确什么样的设计才能满足顾客要求,所以FMEA重点在于设计，无论是设计开发,产品，还是过程,a,57,FMEA类型,依据产品实现阶段不同可分为,设计DFMEA 过程PFMEA,依据产品复杂程度不同可分为,系统FMEA,子系统FMEA 零件FMEA 材料FMEA,a,58,FMEA类型,DFMEA,产品设计工程师所采用的一种工具 考虑的是产品设计造成的失效,为产品设计的策划和试验提供信息,PFMEA,工艺工程师所采用的一种工具 考虑的是制造过程中造成的失效 为制造工艺的控制提供信息,a,59,FMEA分析步骤流程,实施前准备 确定FMEA评分标准 实施FMEA分析 讨论、总结和评估分析结果 实施改进对策 进行追踪确认效果,a,60,DFMEA分析步骤过程,产 品 或 系 统,每 一 部 分 功 能,失 效 模 式 分 析,依 FMEA 表