心血管病药物的临床合理应用

1、心血管病药物的临床合理应用,用药中应注意的问题,药物治疗的同时应重视非药物治疗的作用 掌握药物治疗的时机，减少不必要的用药 兼顾合并症的治疗，起到“一箭双雕”的作用 尽量选用循证医学已经证实有效、安全的药物 慢性病的药物治疗，应考虑其长期使用的疗效、安全性、以及经济上的可接受性 心血管药物的治疗指数低,降血压药物治疗,中国人群盐摄入量和盐敏感性调查,每日食盐摄入量 广东67 上海89 北京1415 东北和西北地区1819 盐敏感 总体人群25% 高血压患者60,利尿剂,ACEI或ARB,交感神经系统 肾素血管紧张素系统 总体钠,联合用药的协同作用,SystEur研究：心血管事件 老年收缩期高血

2、压患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,相对风险比,舒张压临界值 mmHg,INVEST研究：心血管事件 高血压合并冠心病患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,

3、相对风险比,舒张压临界值 mmHg,CV events(,0,10,20,30,40,50,60,110,110 to120,120 to130,130 to140,140 to150,150 to160,INVEST (CAD pts,Cardiac events (,160,0,10,20,30,CV event (,35,On treatment DBP(mmHg,0,J-Curve,入选标准: 排除标准: 80岁， -收缩压 140mmHg 收缩压：160 -199mmHg -脑卒中不到半年 且舒张压110 mmHg， -痴呆 知情同意-需日常护理 主要终点： 脑卒中（致死性和非致死性

4、,目标血压 150/80 mmHg,HYVET: 研究设计,脑卒中发生率降低30 ,HYVET: 主要终点(致死和非致死脑卒中,纳催离缓释片 雅施达,1912 1933,1484 1557,807 873,374 417,194 229,纳催离缓释片 雅施达 安慰剂,随访时间（年,百分率,安慰剂,安慰剂,纳催离缓释片 雅施达 安慰剂,HYVET: 总死亡率,总死亡率降低21,随访时间（年,百分率,纳催离缓释片 雅施达,1912 1933,1492 1565,814 877,379 420,202 231,PROGRESS：卒中二级预防联合用药（12/5mmHg）与单药治疗(5/3mmHg,事件

5、数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (95%的可信限,卒中* 联合用药 单药治疗 合计 严重血管事件* 联合用药 单药治疗 合计,150 157 307 231 227 458,255 165 420 367 237 604,0.57 (0.46-0.70) 0.95 (0.77-1.19) 0.72 (0.62-0.83) 0.60 (0.51-0.71) 0.96 (0.80-1.15) 0.74 (0.66-0.84,Provisional final results 19 July 2001,p 0.001,Progress: 基础血压与降压受益,0.4,1.

6、0,2.0,危险比,57 54 39 27 65 58 150,106 87 62 68 99 88 255,0.53 (0.38-0.73) 0.59 (0.42-0.84) 0.61 (0.41-0.91) 0.38 (0.24-0.59) 0.64 (0.47-0.88) 0.63 (0.45-0.88) 0.57 (0.46-0.70,收缩压 160 收缩压140-159 收缩压 140 舒张压 95 舒张压 85-94 舒张压 85 合计,Provisional final results 19 July 2001,事件数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (

7、95%的可信限,颈动脉狭窄患者血压对卒中危险的影响,Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583,ECST NASCET UK-TIA,ASA 2007缺血性卒中指南,对急性期高血压的处理仍然争议。应以谨慎态度处理患者的高血压 溶栓治疗前血压应控制在SBP 220 mm Hg, DBP 120 mm Hg）的患者需要降压治疗(IC)，卒中发病后最初24小时使降低15,卒中复发率（,卒中急性期的降压治疗：PRoFESS研究,n = 10,146,n = 10,186,HR 0.95 95% CI 0.86-1.04,Presented at ESC 2008（第

8、17届欧洲卒中会议,p = 0.23,来自35个国家695家医院的20,332例新发非心源性缺血性卒中患者,卒中急性期降压治疗的建议,缺血性卒中 血压220/120mmHg 出血性卒中 血压180/100mmHg 降压目标并非使血压正常，而是逐渐将血压调控至可以接受的水平，防止或减轻心、脑、肾等靶器官损害。 初始阶段（数分钟至2h内）MAP的降低幅度不应超过治疗前水平的20%25%。若病人能很好耐受，12-24h后再把血压降至正常,心力衰竭的药物治疗,地高辛在心力衰竭患者对患病率和病死率的影响DIG研究,Month,病死率 / 心力衰竭住院,DIG-Invest. NEJM 1997; 336

9、:525,安慰剂 (n=3403,地高辛 (n=3397,Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N,Digoxin, N,3.403,3.397,No. at risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (,0,10

10、,40,20,30,50,Risk ratio 0.99(95% C : 0.91-1.07)p = 0.80,地高辛组和安慰剂组的病死率,The Digitalis Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,DIG研究：地高辛在心力衰竭 对患病率和病死率的影响,血清地高辛浓度与心力衰竭患者临床预后的相关性,Rathore et al. JAMA 2003;289;871,建议地高辛剂量血浓度为0.5-1.0ng/ml （过去为1-2ng/ml,Circ HF 2009; 2:90-97,地高辛剂量和血浓度,主张低剂量 0.25mg

11、 5-6次/周0.125mg/d 血浓度 0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和标准剂量0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果 房颤患者需要相对较大的剂量，与阻滞剂联合有助于控制心室率,收缩性心力衰竭治疗流程（2009ESC,症状性HF+LVEF降低,利尿剂ACEI(或ARB) 调整剂量至临床稳定,阻滞剂,是 症状和体征持续存在,醛固酮拮抗剂或ARB,QRS120ms 是 症状持续存在 否 LVEF35,是 否 是 否,考虑CRT 考虑地高辛、LVAD 考虑ICD 无进一步治疗 、心脏移植,否,阻滞剂治疗心衰注意事项,心功能相对稳定，无明显液体潴留

12、利尿剂 地高辛，在开始应用ACEI后使用 极低剂量开始，每24周剂量倍增，调整合并用药。b 阻滞剂的耐受性为8090% 病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药 以靶剂量或最大耐受量长期维持 如采用酒石酸美托洛尔治疗需每日给药3次（q8h,治疗早期必须观察的内容,症状和体征 血压 心率和心律 体重,必须牢记,Get the patient to dry weight before treatment Keep the patient at dry weight during treatment,双周剂量递增给药方案,2周,2周,2周,2周,3.125mgbid 1.25mg q

13、d 11.9mg q12h,6.25mgbid 2.5 mg qd 23.8mg q12h,12.5mgbid 5mg qd 47.5mg q12h,25mgbid 10mg qd 95mg q12h,卡维地洛：体重超过85kg，增量到50mg q12h,白：卡维地洛； 黄：比索洛尔； 红：琥珀酸美托洛尔,心率与用药的关系,静息心率60bpm，应该考虑使用阻滞剂 治疗后心率下降是药物发挥作用的标志，静息心率应控制在5070bpm 当静息心率降至50bpm以下、24小时心搏总数7万次时，可以酌情减量 病窦患者，置入永久心脏起搏后使用阻滞剂,阻滞剂使用失败的常见原因,患者病情没有得到充分稳定，治疗

14、前应 得到患者的干体重 静脉用药停止2周以后 近期没有调整口服药物 起始剂量过大 增量速度过快 治疗期间病情变化时，没有及时调整其他用药 利尿剂、ACEI、硝酸酯等,阻滞剂的起效时间,0,临床改善,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,受体阻滞剂对存活的影响,0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2,卡维地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率 比索洛尔（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率 美托洛尔（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率,HR, 95% CI,调脂药物治疗,长期、积极降脂给带来更大获益,58项他汀临床试验（治疗组76359；安慰组71962）显

15、示： LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比（%）越多； 降脂治疗持续越久，临床获益越多,心脏事件减少,LDL-C降低幅度,mg/dL,0.20.7,0.81.4,1.5,mmol/L,ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病） 合并应用多种药物 严重感染、休克或围手术期 合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。 肌病病史或家族史,20

16、08年北京不良反应监测中心,辛伐他汀致横纹肌溶解8例（CK正常上限10倍） 7例高龄（77、71、85、80、78、74、84岁）、1例肾病综合征 8例患者均采用40mg/d剂量治疗 6例好转或治愈，2例死亡 70岁以下患者无一例报告、20mg/d治疗无一例告别、其他他汀类治疗无一例报告 提示：70岁以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 避免用于存在肌病高危因素的患者 为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状，并CK正常上限5倍应

17、停药 肝酶升高超过正常上限3倍应停药,冠心病二级预防,冠心病理想的药物治疗,Aspirin and clopidogrel a statin; ACE inhibitor or ARB; beta-blocker; calcium channel blocker OR a nitrate. Lifestyle interventions smoking cessation exercise programs nutrition counseling weight control,入组患者：1999年以来始终存在缺血症状的慢性稳定性心绞痛患者 排除有左主干病变、不稳定性心绞痛、近期进行了PCI、

18、早期压力测试阳性的患者 使用裸金属支架未使用药物洗脱支架,COURAGE 试验稳定性心绞痛经皮冠脉介入治疗（PCI） + 药物治疗 vs 单纯药物治疗,COURAGE研究的生存曲线,Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829,COURAGE研究的结论,在稳定性CAD，在OMT治疗基础上加用PCI并不进一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危险 在缓解心绞痛方面，PCI + OMT治疗较OMT有更多的益处。至5年时，两组间无心绞痛情况没有差异 意义：在不进行初始PCI的情况下，大多数的稳定性CAD患者可以安全地应用最佳的药物治疗，

19、其中2/3的患者在长期随访中可能不需要血运重建治疗,ISDN 280:19305,14,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血,获益,风险,16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。 阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月,胃肠道刺激症状是阿司匹林最常见的不良反应,Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):760-2,发生率(,颅内出血,消化道 出血,消化不良/ 恶心/呕吐,腹泻,皮疹,中性粒细胞减少症,阿司匹林325mg/d,阿司匹林+PPI明显降低

20、溃疡复发率,CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865,阿司匹林+PPI,氯吡格雷,复方性溃疡累积发生率（,阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0,13.6,P=0.019,0,170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组： ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d, n=84。随访时间：52周,随机分为：CLO组，161人，clo75mg/d；ASA+PPI组，159人，ASA80mg/d+PPI20mg/d；随访12个月,Chan

21、FK, et al. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):238-44,氯吡格雷组复发溃疡出血发生率较阿司匹林+PPI组明显升高,联合专家共识推荐下列患者加用PPI,胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过60岁 使用皮质激素,根除幽门螺杆菌 抗血小板治疗更安全,有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗,ACCF/ACG/AHA2008专家共识,不同种族对双香

22、豆素类治疗存在差异,将国外患者的用药剂量用至国人存在一定的不确定性 临床研究均排除80岁以上的老年,且不同种族的体重差异较大。 对老年高危患者抗血小板或抗凝治疗者应密切监护,适当减低用药剂量：较低剂量的阿司匹林和氯吡格雷，酌情给予负荷剂量， 80岁以上人群采用联合抗血小板、抗凝治疗应该慎重,纪宝华，中国医学论坛报,华法林治疗的注意点,出血风险增高，须仔细评估效益/风险； 与患者、家属沟通共同承担风险； 定期复查INR（稳定后每月至少一次）； 能够保证服药的依从性； 无上述条件建议不予华法林抗凝治疗 INR：个体化，通常维持1.7-2.5，高龄老人1.6-2.0,与华法林容易发生相互作用的食物,

23、非瓣膜性房颤患者卒中危险分层,CHADS: Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke（doubled,CHADS2 风险标准,得分,CHADS2评分,既往卒中或TIA 年龄75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭,2 1 1 1 1,2006 ACC/AHA/ESC. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;48;149-246,卒中一级预防风险评估,CHADS2评分及抗栓药物选择,ACCP指南：急性肺栓塞治疗,大多数患者不需要进行溶栓、抽吸术或手术切除，这些操作仅用于血液动力学不稳定的患者,抗心律失常药物的合理应用,抗心律失常药物的副作用,负性变时、变传导作用 负性变力作用 脏器毒性作用 胺碘酮（肺纤维化、甲状腺功能异常） 致心律失常作用（proarrhythmia） I类抗心律失常药物 （奎尼丁,室性心律失常的治疗对策,I类：显著增加器质性心脏病病人的死亡风险。 II类：降低MI后和CHF病人的猝死和总死亡率，为恶性室律失常一级预防的首选药物。用于先天性长QT病人的扭转性室速或室颤，常与起搏联合使用 IV类：维拉帕米可用于QT正常、由配对间期短的室性