急性肺血栓栓塞的防治进展

1、急性肺血栓栓塞症的防治进展,急性肺血栓栓塞（PTE）治疗方法,抗凝治疗、溶栓治疗、介入治疗、外科手术。 选择原则高度个体化。 应根据栓塞面积大小、血流动力学状态、基础心肺功能状态、基础疾病、并发症和合并症以及各种疗法的适应证和禁忌证等确定,PTE防治须遵循下列概念,深静脉血栓形成（DVT）和（PTE）是静脉血栓栓塞（VTE）过程中的两种临床表现，常合并发生。PTE是DVT最严重的并发症，加强对DVT的预防和治疗可降低PTE的并发率和猝死危险性,DVT、PTE演变过程（1,DVT,深静脉栓塞后综合征,复发性DVT,PTE,肺梗死,肺动脉高压,死亡,血栓再溶解,DVT、PTE演变过程（2,PTE来

2、自下肢的DVT栓子占7590； 来自盆腔静脉、髂静脉或肾静脉、上下腔静脉或中心静脉留置导管的血栓形成占1020； 肺动脉原发性血栓形成极少数，近年来自前列腺和子宫周围静脉丛的血栓者增多,国内外PTE的流行病学,占住院病人死因的第三类，占术后死亡人数的5； 病死率2530，及时治疗降至58，术后死于PTE的病人中2550若能在急性期及时治疗可改善预后,PTE治疗的病理和病理生理基础,根据血栓面积大小，对呼吸、心血管功能不同PTE临床分为3种类型 1 非大面积PTE：肺血管内血栓较小，右心室后负荷增加，心肌做功、氧耗增加，但右室功能正常。 2 次大面积PTE：肺血管内血栓较大，右心室后负荷增加，右

3、室功能障碍，右室壁运动减弱，但血压与组织灌注仍维持在恰当水平,3 大面积PTE：肺血管内血栓很大，使右室扩大，负荷明显增加，并发右室衰竭，而又因右室压力增高与主动脉之间压力梯度缩小，左室搏出量减少，血压可下降（SP90mmHg或在15分钟以上时间血压下降10mmHg）或休克（与心律失常、低血容量或感染等因素无关,正确的临床判断临床分型,危险分类、治疗决策、预后评估作为明智决择,抗凝概况,1961年临床试验确定PTE肝素抗凝治疗地位； 1998年第5界北美血栓会议提出肝素治疗的有效剂量及aPTT须达到范围,19992000年非巨块型PTE单用肝素抗凝，病死率低于5； 大面积或次大面积型PTE单用

4、抗凝治疗无效,治疗的大面积或次大面积PTE溶栓治疗后须建立肝素抗凝； LMWH更适用于出血等危险者,普通肝素或低分子肝素的作用机制,使抗凝血酶中和凝血酶的速率增加1000倍； 抑制凝血酶生成及血小板促凝活性,抗凝治疗的意义,降低急性PTE病死率 减少严重出血并发症 降低PTE复发率 医疗费用较低,临床常用抗凝药,普通肝素 低分子肝素 华法令,抗凝治疗适应证,不伴血流动力学障碍的急性PTE 非近端肢体DVT 肺栓塞溶栓后的抗凝治疗,抗凝治疗禁忌证,活动性内脏出血 凝血机制障碍 血小板减少证 严重的未控制的高血压 急性细菌性心内膜炎 严重肝肾功能不全、肝素过敏及近期手术史,肺栓塞抗凝治疗方案,开始

5、时静脉泵入普通肝素，然后过渡为口服华法令； 开始时皮下注射低分子肝素，然后过渡为口服华法令； 整个疗程一直使用皮下注射低分子肝素,普通肝素使用方法,持续静脉泵入：首剂负荷量80u/kg（或500010000u静推）继之以18u/kg/h速度泵入； 间隙静脉滴注：5000u, q4h; 或7500u，q6h静脉滴注； 间隙皮下注射：一般先静注30005000u,然后按250u/kg，q12h皮下注射,aPTT的调节,aPTT时间 剂量调整 其他措施 aPTT间隔 （S） （u/kg/h） （h） 35(1.2倍N) +4 加冲击量80u/kg 6 3545(1.21.5倍N) +2 加冲击量40

6、u/kg 6 4670(1.52.3倍N) 0 0 6 7190(2.33.0倍N) -2 0 6 90(3倍N) -3 停药1小时 6 注：N代表正常值,普通肝素用药原则,快速、足量和个体化，大多数患者的足够SH抗凝量为10002000u/h 使最初24h内的aPTT延长至正常值的1.5 2.5倍，维持57天后过渡到口服抗凝药 复发性PTE或DVT的急性期，肝素抗凝疗程应710天甚至延长到21天或更长,LMWH特点,是SH的 短链剂，更能预测抗凝剂量-效应关系，抗Xa因子的作用强于抗IIa因子24倍，药物吸收完全、皮下注射、生物利用度高（90%）、 T1/2较长， 较少发生血小板减少，一般不

7、需监测凝血指标 ，适用于非大面积肺栓塞治疗及PTE和DVT的院外治疗,各种LMWH的推荐用法,那屈肝素钙（Nadroparin,速避凝）90kg,0.9ml 2次/日*5天诺肝素钠（Enoxaparin,克赛） 100 IU/kgQ12h*10天 达肝素钠（Dalteparin,法安明） 100 IU/kgQ12h* 5天 瑞肝素钠（Reviparin） 3545kg, 3500IU 4560kg, 4200IU 60kg, 6300IU 2次/日*5 亭扎肝素钠（Tinzaparin） 175 IU/kg 1次/日*5天,维生素K拮抗剂,用SH/LMWH37天后或达到治疗性aPTT水平后都应

8、口服维生素K拮抗剂作为长期抗凝维持治疗。因维生素 K拮抗剂对已活化的凝血因子无效，起效慢，因此不适用于血栓形成的急性期,常用维生素K拮抗剂使用方案,华法令：首剂37.5mg口服，次日35mg、 维持量2.55mg/日 .新抗凝片：第一天24mg,维持量12mg/日 .双香豆素或新双香豆素，第一天200mg、第二天100mg，维持量2575mg/日,特 点,口服23天后效果最明显，最初35天内有促凝血可能，应在使用肝素稍后（第3天）开始给药并与肝素合用45天，避免冲击剂量。 调节剂量使INR达2.03.0（抗磷脂综合征INR2.53.5），连续两天达2.03.0后可停用肝素。 不可单独使用作为抗

9、凝治疗的开始,在妊娠头三个月、产前6周、心包渗出、动脉瘤以及消化道溃疡者可选用肝素或低分子肝素，不用华法令,口服抗凝剂的疗程,临时性危险因素：危险因素去除后继续抗凝3个月 初次发病且找不到明确危险因素：治疗6个月以上； 复发病例/危险因素不能去除的病例：应更长期甚至终生抗凝，包括恶性肿瘤、易栓症、抗心磷脂抗体综合征、复发性VTE等,口服抗凝药的监测,凝血酶原时间（PT）： 是外源性凝血功能的综合检查，正常1113秒，超过正常对照值3秒为延长。当患者PT/正常参比PT （PTR） 达到2.03.0时，为如华法令治疗的理想比值,许多因素如食物、药物、肝功能等影响华法令的代谢作用，最常见的情况为广谱

10、抗菌素的使用或停用都可能导致胃肠菌群改变，影响胃肠道对维生素K的吸收，从而影响到凝血功能,影响华发令作用的药物,起加强作用的 起抑制作用的 乙胺碘呋酮 奎尼丁 巴比妥类 利福平 广谱抗生素 苯妥英 口服避孕药 曲唑酮 洛法他汀 水杨酸 萘夫西林 消胆胺 流感疫苗 保泰松 硫糖铝 利眠宁 别嘌呤醇 氯贝特 肾上腺皮质激素 水合氯醛 甲硝唑 奥美拉唑 甲状腺药 扑热息痛 西咪替丁,影响华发令作用的疾病,起加强作用的疾病 起抑制作用的疾病 甲状腺功能亢进 老年 食中维生素K摄入过多 充血性心力衰竭 肝病 遗传性华发令耐药 维生素K缺乏 发热 甲状腺功能减低 胆道疾病 吸收不良 肾病综合征 恶性肿瘤

11、营养不良,抗凝治疗并发症,出血 发生率约3%7%，应查血小板计数和其他凝血指标，与抗凝强度及自身状况有关 肝素导致的血小板减低（HIT）是肝素直接引起血小板聚集或由肝素依赖性的IgG抗体导致 其他 皮肤坏死 、过敏反应、骨质疏松,抗凝治疗期间手术或介入治疗,一般性皮下组织手术和介入性治疗可继续抗凝治疗，出血性危险较大时，可暂时INR调节在1.52.0 需行经皮放置下腔静脉滤器者，也可将INR调整在1.5左右（或PA活动度40%） 涉及深部组织而又不易局部止血的手术，可考虑暂缓手术（一般12小时,需急诊手术者可尽快用维生素K中和抗凝剂，只有当INR低于1.5时才考虑手术 要立即重建正常止血效果，

12、可输入凝血酶原复合物5001500u 为防止手术后血栓栓塞的危险性，可术后用肝素预防性处理5000u/812小时，使PTR在 1.5，组织完全愈合后继续口服抗凝治疗,抗凝治疗成本一效益比,对大部分病人来说，在长期抗凝治疗方案中华法令（INR2.0-3.0）的成本-疗效比是最佳的。 孕妇、华法令过敏的病人的以及没有实验室条件进行华法令监测时，可选择皮下注射肝素或低分子肝素长期治疗,溶栓治疗概况,1964，1969 溶栓治疗PTE有散在报道； 1977，1978 美国FDA批准SK、UK用于PTE 治疗； 19971999 国内程显声等进行SK和栓复欣 多中心临床试验,70S溶栓治疗的随机对照试验

13、,三大缺点： 1、溶栓药输注时间长1224小时（以为血栓较 大）、效不佳，大出血多； 2、实验室多采血量大次数多（每 46小时）； 3、系列肺动脉造影评定治疗效果方法复杂，创 伤、穿刺部位易出血，费用昂贵。 UPET（1973），USPET（1974）的投药方案后被废弃，不再应用临床,90S溶栓治疗有效性与安全 性的临床试验,大剂量高浓度溶栓药在短时间内输入，以取得最大溶栓效果并减少出血并发症。 PAIMS-2（1992）PE Trial-4（1993）证实这种方案有效可挽救生命,1992年）r-TPA100mg+H(N18) H(N18)肺A造影 血栓 溶解 无改变 PA 30 21mmHg

14、 血管阻塞减少（2）减少12 无改变 （124） 35 5,1993年）r-TPA100mg+H(N46) H(N55)（V/Q） 改善（Q） 14.6% 1.5 P0.0001 LV壁运动改善 39 17 P0.005 LV壁运动减弱 2.4 17 P0.005 LV舒张末期面积 明显减少 无 P0.01 复发PTE 无 5例 P0.06,1995年90S随机临床试验显示溶栓可降 低PTE病死率,大面积PE：肝素组（4例）全部死亡 SKH组（4例）全部存活,2001年)APE国内多种心研究,UK溶栓组(101例) 抗凝组(26例) 总有效率 86.1% 61.5% 病程 2周(11例) 总有

15、效率 92.7% 79.3% 81.8,溶栓治疗大面积PTE的探索,1974年 UK治疗伴休克的PTE，溶栓后2h、72h PA分别下降30、40，CI增加15和40； 1997年 719例右室功能不全但血压正常PTE者抗凝治疗550例，复发率18.7，病死率10.5%；溶栓联合抗栓治疗169例复发率7.7; 病死率4.1,出血并发症,一)国际PTE调查(2000年) 7个国家，52家医院，2454例PTE患者,溶栓者304名 大出血者22 颅内出血者3 溶栓前须认真筛选病人,二)Goldhaber的五次PTE溶栓临床试验结果（n=312,颅内出血者占1.9%； 年龄平均63岁，至56岁起每增

16、加1岁危险性增加4； 舒张血压DP90.3Vs77.6mmHg P=0.04,适 应 证,大面积PTE（超过两个肺叶血管）； 伴有血流动力学改变者； 并发休克和体动脉低灌注（即低血压、乳酸酸中毒和或心排血量下降）者； 原有心肺疾病的次大面积PTE引起循环衰竭者； 右心功能障碍的次大面积PTE； 有症状的PTE（看法不一,禁 忌 证,绝对禁忌证： （1）近期活动性胃肠道大出血；（2）两个月内的脑血管意外、颅内或脊柱创伤或外科手术；（3）活动性颅内病变（动脉瘤、血管畸形、肿瘤）。 相对禁忌证： （1）未控制的重症高血压（收缩压180mmHg，舒张压110mmHg）；（2）出血性糖尿病，包括合并严重

17、肾病和肝病者；（3）近期（10天内）外科大手术、不能用压迫止血部位的血管穿刺、器官活检或分娩；（4）两个月内的缺血性脑猝中；（5）10天内的胃肠道出血；（6）15天内的严重创伤,7）一个月内的神经外科或眼科手术；（8）近期心肺复苏；（9）感染性心内膜炎；（10）妊娠；（11）出血性视网膜病；（12）动脉瘤；（13）左房血栓；（14）心包炎；（15）肺栓塞并发咯血；（16）高龄70岁；（17）血小板计数小于100G/L，或凝血酶原时间大于对照值的50；（18）潜在的出血性疾病,投药方案,国外现行方案：大剂量、高浓度、短时间内输入 r-TPA 100mg 2h UK100万u 10分钟内注入继之3

18、00万u 2h内输入 SK150万u 2h内输入 2000年第6届ACCP会议： UK负荷量4400u/Kg，继之2200u/Kg12h SK负荷量250000u，继之100000uh24h r-TPA100mg/2h,投药方案,(国内方案) UK负荷量4400u/Kg10分钟静注，随后2200u/Kg/h12h 或2万u /Kg/2h； SK负荷量25万u 30分钟静注，随后 10万u/h24h； r-TPA 50-100mg 2h静注（2001年呼吸分会）； UK 2万u /Kg/2h静脉滴注（19971999,溶栓最佳时间窗,是溶解血栓，不完全是为保护肺组织； 发病或复发后，溶栓越早效越

19、好，一天内好转率86，614天69； 每延迟一天 ，疗效评分下降0.8%； 时间窗为14天； 症状2w以上溶栓也有一定效果,新旧溶栓方案比较,项目 过去方案 现在方案 时间窗 5天 14天 诊断 肺动脉造影 肺v/Q ,UCG或CTPA 溶栓制剂 SK或UK r-TPA或UK、SK 给药时间 较长 较短 途径 经肺动脉导管 经周围静脉 实验室检查 APTT每4-6h 无需监测 病房 ICU 普通病房 并发症 多 少,深静脉血栓形成（DVT,DVT溶栓方案（SK）与PTE用法相同，但给药时间可能需适当延长。继以肝素和华法令抗凝治疗，通常36个月。预防可置入可回收的下腔静脉滤器，1014天取出,肺

20、栓塞二次溶栓问题,1 新出现较大面积肺栓塞，发病时间较短，溶栓效果不满意，无介入治疗条件。 2 无出血并发症时，剂量小于首次用量，可与首次同药，但如第一次用SK，第二次不能继续使用,咯血患者的溶栓治疗,大块PTE 原有心肺疾病的次大面积PTE 无其他溶栓禁忌证或潜在性出血疾病者 需验血型，准备新鲜冷冻血浆,溶栓疗效的评价,溶栓疗法受多种因素的影响：（1）发病时间越早，疗效越好；（2）新鲜的血小板血栓、混合性血栓或凝血血栓，效果可能较好；（3）炎症性栓子较差，因高凝状态或制动引起的效果较好；（4）一侧肺动脉完全堵塞，效果可能较差,溶栓治疗有效的主要指标,症状减少、动脉血气分析、心电图、胸部X线平

21、片、超声心动图、核素肺灌注显像、螺旋CT、电子束CT及肺动脉造影,心肌钙蛋白,心肌钙蛋白增高可提示心肌细胞发生损害； PTE可以影响冠状动脉血流，低氧血症以及急性右室负荷过高导致心肌损害； 伴有右室功能障碍者，多数升高；心肌钙蛋白阳性患者，PTE病死率为44，阴性者为3； 溶栓治疗提供更为可行的客观依据,PTE介入治疗的适应证,肺动脉介入治疗直接经导管破碎、吸出并联用局部溶栓，即刻减少栓子的负荷，改善肺循环血流动力学，较快恢复肺的循环灌注和气体交换,适应于,严重危及生命，须立即抢救的急性大面积PTE。 溶栓禁忌证或经溶栓治疗无效的病例 开胸手术禁忌或术后再发及不能接受手术的病例 高龄既往有心肺

22、疾病的病例。 无条件开展开胸手术的单位,介入治疗并发症,手术中死亡、室性心律失常、穿破肺动脉、致命性的血管内膜出血及“肺再灌注损伤”等,方 法,剥脱法取栓术 流解取栓术 真空吸引取栓术 使用上述机械性破碎血栓方法之后，应联合局部溶栓。参照下列溶栓药物及剂量，选择其一： SK 10万IU；UK 20万IU；rt-PA 20mg；加入3050ml生理水中，经导管30分钟注入患侧肺动脉内,减少致命性PTE的发生，预防静脉内大块栓子脱落。适应证： 抗凝治疗禁忌或有出血并发症 高危的下肢近端静脉血栓及急性大面积PTE 虽经充分抗凝而反复发生的急性PTE 下肢近端静脉大块血栓的溶栓治疗前 静脉血栓的反复脱

23、落致使栓塞性肺动脉高压,腔静脉滤器的应用,注意事项,于双侧肾静脉水平之下 宜长期口服华法林抗凝,深静脉血栓形成的预防,预防的必要性,住院病人VTE发生率高 不被及时发现和治疗的 DVT可发展为致命性PE，日后导致静脉炎综合征，也可使病人将来容易再患VTE 90%以上的肺栓塞栓子起源于下肢深静脉，预防DVT是防止PE发生的关键,预防与未预防VTE的结果对比,未预防（%） 预防（%） 危险因素 近端DVT 致死性PE 近端DVT 致死性PE 髋置换术 20-30 2-4 5 0.1-0.2 膝置换术 20-30 2-4 5 0.1-0.2 髋部骨折 25-35 2-4 10 0.2-0.4 大的创

24、伤 20 0.5-1.0 10 0.1 腹部或盆腔 癌症手术 20 0.5-1.0 10 0.1 冠脉搭桥术 5-7 0.5 1 0.1 内科制动病 人年龄40岁 5 0.5 1 0.1,临床对DVT预防不足,其主要原因 DVT发病隐匿，绝大多数病人无特殊临床表现，或有时其症状被手术痛苦所掩盖，故不被患者和临床医生所注意 许多临床医生过度担心抗凝引起的出血并发症,DVT的预防措施,从干预三大危险因素入手，主要包括： 1、一般措施 2、机械方法 3、药物预防,一般措施,手术尤其肢体手术：尽量避免损伤静脉内膜；卧床时应抬高患肢；术后鼓励病人多做踝关节、腓肠肌和股四头肌活动或被动运动；多做深呼吸及咳

25、嗽动作，尽早下床活动。 长时间垂腿静坐如乘长途车、乘飞机也应经常活动下肢，或离开坐位走动，减轻下肢血液淤滞，促进回流,机械方法,医用分级长筒弹力袜(elastic stocking ES) 活动跖趾关节、踝关节及刺激腓肠肌 间歇冲气压缩装置（intermittent pneumatic compression IPC,药物预防,小剂量肝素（low dose unfractionated heparin LDUH） 调节剂量肝素(adjusted-dose heparin ADH） 低分子肝素(low molecular weight heparins LMWH) 华法令 右旋糖酐,小剂量肝素（

26、LDUH,5000IU，q8h或q12h，手术病人术前2小时开始给药，用至病人能下床活动。 适用于DVT中危的普通外科病人和内科病人，可降低50%-70%VTE危险，但对DVT高危患者如髋部骨折及髋关节置换术、耻骨上前列腺及膀胱切除术及严重创伤患者不是非常有效。 无须实验室监测，廉价安全,调节剂量肝素(ADH,术前2小时3500IU皮下注射，随后剂量根据APTT进行调节，一般给500IU-1000IU，q8h，6小时测APTT，使APTT在正常范围上限。对极高危的病人效果好，而出血危险性不增加； 需要监测，使用不便,低分子肝素(LMWH,有更强的抗Xa活性，抗凝效果稍弱但抗血栓作用较强 半衰期长，生物利用度高，使用方便，深部皮下注射，无须实验室监测，出血副作用小 在普通外科手术及患者群体中的预防效果优于普通肝素，在高危人群中作为预防用药很有前景，如髋或膝关节置换术、脊髓损伤、缺血性卒中及