抗结核药物的不良反应及处理

1、抗结核药物的不良反应及处理,前 言,目前用于临床的抗结核药主要分为杀菌剂和抑菌剂两大类，也叫第一线药物和第二线药物。杀菌剂，有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等；抑菌剂，有对氨基水杨酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫异烟胺等。以上药物对治疗不同类型的结核病均有良好的效果，但其不良反应不可忽视,抗结核药物引起的不良反应是目前治疗结核病的两大障碍之一，因此，及时发现，减轻和排除不良反应，对确保治疗效果，减轻病人痛苦，具有十分重要的意义。 抗结核药物发生的不良反应主要包括毒性反应，副作用，变态反应及特异质反应四种,基本概念,毒性反应：药物对器官及组织的直接损害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可与宿主原有

2、的遗传缺陷或病理状态有关而引起，如用药剂量过大，时间过久，而引起机体功能失调或组织病理变化，称药物的毒性反应。如EMB对视神经、SM对第八对颅神经的损害。抗结核时联合用药时间相对较长，更易发生毒副反应,副作用：在治疗剂量时，药物引起的与治疗目的无关的作用，称副作用。是药物本身的药理作用。 变态反应（或过敏反应、免疫副作用）：个体对药物反应变质的方面不同于常人的反应，且有免疫机制参与者称为药物变态反应,特异质反应：特异质反应是由个体单基因遗传所决定，表现有少数遗传缺陷的人在特定生物化学（蛋白酶）功能方面的缺损，造成对药物的反应异常,如何判断引起不良反应的药物,直接判断法：即发生不良反应后，停用全

3、部药物，当反应消失后，由一种药物开始应用，数日后无反应发生，再试另一种药物，如有反应，此药则为引起反应发生的药品，待反应消失后，再试另一种药品，如此反复进行，则可鉴别出产生不良反应的药品,间接判断法：即停用引起不良反应的可疑药物，如停药后不良反应消失，即可证实该药就是产生不良反应的药品。 无论是直接还是间接判断法，均属诱发试验。诱发试验的用药剂量从1/5左右开始，无反应时加至1/31/2全用，较为稳妥。诱发试验虽能较可靠地确定致敏性药物种类，但具有一定危险，甚至可造成死亡，故应严密慎重地在有应急设备条件下进行,如何判断引起不良反应的药物,除诱发试验外，还有：皮内划痕试验及皮内注射试验，如青毒素

4、试验。但SM皮内注射试验，其结果与临床是否发生变态反应，以及能否用药，并无绝对平行关系。斑贴试验，用可疑药物配成1%10%的水溶液，浸以0.51.00.51.0cm的纱布上，晾干后贴于肩胛间腔的一侧皮肤上，再用纱布封好，在2448小时有搔痒感觉，即为阳性，该试验安全可靠。但宜用新鲜配制的溶液或软膏为佳,如何判断引起不良反应的药物,抗结核药物最常见的不良反应,包括肝损害、皮疹以及胃肠道和神经系统功能紊乱，其中以抗结核治疗药物相关性肝损害（DILI）最为严重。特别是本身有慢性肝病等危险因素的高危患者，罹患结核病后治疗更为困难。预防和降低常规抗结核治疗的不良反应以及对慢性肝病患者中施行合适的抗结核方

5、案是治疗成功的关键,常用抗结核药物的主要不良反应,异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 链霉素,异烟肼的化学结构,异烟肼的不良反应,相对安全、毒副作用较少的抗结核药物。常规剂量很少发生不良反应。 1. 末梢神经炎：可增加维生素6的尿液排泄， 使维生素6缺乏，并降低其利用率，出现周 围感觉神经病变，使肢体末端感觉异常、肢端无力（糖尿病患者本身也可能末梢神经炎）。 2. 中枢神经系统症状：中枢神经缺乏VitB6，使-氨基丁酸减少，引起嗜睡、兴奋、失眠、昏迷、惊厥、诱发癫痫发作等。有精神病史、癫痫病史者慎用(后者需先服用卡马西平,异烟肼的不良反应,3. 肝损害：多引起一过性 ALT 升高，偶发黄疸。嗜

6、酒者、老年人、孕妇、同服RFP者、乙型肝炎及乙肝病毒携带者较易发生。 4. 内分泌失调:男性乳房增大，阳瘘，女性泌乳，月经失调等。 5. 变态反应：皮疹、药物热等,利福平的化学结构,利福平的不良反应,1.过敏反应：可有寒战、高热、头痛、关节疼痛的流感样反应，出现支气管哮喘样发作，腹部绞痛、皮疹以及白细胞减少、血小板减少、全血减少。 RFP间歇给药过敏反应发生率可达13.5%。RFP在间歇使用时，血液中易产生利福平依赖的循环抗体，而发生变态反应，故RFP因某种原因停服后，需要谨慎加用。 2.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等,利福平的不良反应,3.肝损害：主要的不良反应。大多为无症状

7、的血清氨基转移酶一过性升高，少数患者可出现血清氨基转移酶重度升高、肝肿大和黄疸。 *利福喷丁可替代LFP，肝损仅1/6，无交叉过敏。 4.致畸：孕妇特别是早期（3月内）禁用，怀孕6个月后可根据情况酌情考虑使用。 5.血液系统反应：白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等，1%的病人会干扰出、凝血机制，导致出血，特别是在肺结核病人咯血时要特别小心,利福平的不良反应,6.类赫氏反应：多发生在抗结核治疗的1-3个月，好发于青少年、初治、结核杆菌阳性以及浸润型肺结核和血行播散型肺结核病例较多见。 机制：由于RFP的强烈杀伤结核菌的作用，使结核菌在短期内即被大量杀死，游离的菌体成分磷脂、蛋

8、白等作为抗原刺激机体发生超敏反应。 临床表现：病灶暂时增多，胸膜炎，肺门和/或纵隔淋巴结肿大，颈淋巴结肿大或软化，心包炎、腹膜炎及高热等,吡嗪酰胺的化学结构,吡嗪酰胺的不良反应,1.关节痛伴高尿酸血症：由于代谢产物吡嗪酸抑制肾小管对酸的清除作用，导致血清尿酸浓度增加，沉积在关节，诱发痛风发作。痛风者禁用PZA。 2.肝毒性及胃肠道反应：与剂量有一定相关性，目前剂量25mg/kg，副作用减少。 3.过敏反应,乙胺丁醇的化学结构,乙胺丁醇的不良反应,1.视神经损害：引起视力下降、视野缩小、辩色力减弱等。糖尿病人、嗜酒、肾功能不全慎用，14周岁以下儿童禁用。 2.其他：末梢神经炎及过敏反应 偶见，粒

9、细胞减少，低钾低钙血症，精神障碍，诱发癫痫发作,链霉素的化学结构,链霉素的不良反应,1.第八对颅神经损害：SM的主要不良反应，主要引起耳鸣、听力减退及前庭功能障碍。 2.肾脏损害:主要损害近端肾小管，出现蛋白尿、管型尿，血BUN、Cre增高。 3.过敏反应 肾功能损害者、听力损害者、年老、孕妇及婴幼儿禁用,不良反应的临床对策,胃肠道反应的临床对策,胃肠道反应常于服药当时或几日后出现。 1. 调整服药时间（如饭前服改为饭后1-2小时服用），适当差开时间，避免空腹时用药。 2. 可加用对抗不良反应的药物如制酸剂、胃粘膜保护剂等。 3. 对较重的胃肠道反应可停用抗结核药物，待胃肠道功能恢复正常后，再

10、重新调整化疗方案，可选择对胃肠道反应较小的药物或者可用肌注、静脉注射方式给药。严重吐泻者还应注意水电解质平衡,胃肠道反应的临床对策,胃肠道不良反应有时为药物性肝损害的起始症状，一定要注意鉴别，随时根据病情及时复查肝功能,肝损害的临床对策,多在给药后2周-2个月内出现。 在一线抗结核药物中，主要为INH、RFP和PZA。其中RFP发生率最高。联用INH、RFP和PZA易出现肝功能损害，发生率高达15%30%，有的可引起暴发性肝衰竭,肝损害的临床对策,机制： 1.中毒性肝损害 2.过敏性肝损害 与用药剂量无关 不可预测性 仅发生在少数特异性体质者 较为一致的潜伏期多1-5周 伴有肝外组织器官损害的

11、表现,肝损害的临床对策,停药： 1.ALT低于正常值3倍又无症状者，可在保肝治疗下，继用原治疗药物，严密观察。如肝功能损害程度进一步加重,则需要停相关抗结核药。 2.ALT超过正常值3倍以上者应停相关抗结核药，给予天晴甘美或易善复、还原型谷胱甘肽等保肝治疗。 肝功能异常伴症状和黄疸者停药。予护肝降酶及茵栀黄、优思弗等退黄处理。重度黄疸需人工肝抢救性治疗。 肝损害伴发热、皮疹、关节炎等变态反应也应停药,肝损害的临床对策,重新化疗： 待肝功能恢复正常后再考虑继续用药，将肝损害可能性大的药物替换。从对肝功能影响较小的药物开始试用，每种药物试用35天如无药物性肝病表现，再加用下一种药物。 RFP对肝功

12、能影响较大，可选用RFT或立复欣（利福霉素钠）静脉给药替代使用。 因变态反应致病且病情较重可短期肾上腺皮质激素治疗,周围神经病变的临床对策,INH、EMB均可引起周围神经炎，以INH最为常见。大剂量应用时发生率高，常规剂量不易发生。 1.可口服维生素610mg，qd。在时间上要与抗结核药物口服时间错开。 2.严重不能耐受或维生素B6治疗无效者需停药，停药后可恢复,过敏反应的临床对策,一般出现在用药2周后或1个月左右。SM、RFP多见。 1. 一旦发生过敏反应应立即停药。 2. 给予扑尔敏、息斯敏（本院可配地氯雷他定），静推或静滴葡萄糖酸钙，增加静脉补液量，严重者可短期应用激素，并予心血管活性药

13、物维持生命体征。 3. 过敏反应消失，体温正常后再根据病情，把对治疗有重要作用的抗结核药在严密监视下逐个加用。加药顺序应从引起超敏反应可能性最小的药物加起，每种药物间隔3-5天。直到剔除致敏药物,过敏反应的临床对策,药物变态反应具有累及多系统、多脏器的特点，不要只注意反应的局部，要做仔细的全身检查，避免其他脏器损害的遗漏,高尿酸血症的临床对策,1.合理饮食：患者避免食用高嘌呤的食物（海产品、动物内脏），控制动物蛋白的摄入，以植物蛋白为主，多食蔬菜水果等碱性食物。 2.多饮水：24小时尿量在2000ml以上，以利于尿酸排出。 3.药物治疗：加用别嘌醇、丙磺舒等治疗（本院有苯溴马隆）。必要时使用止

14、痛药对症处理。 4.停药：适合症状重、血尿酸高的病人,视神经损害的临床对策,1.一经确诊，应立即停药。 2.同时给予大剂量VitB1及烟酸、复方丹参等血管扩张剂治疗。 多数停药6个月后恢复正常。若发现过晚，可成为永久性的视觉功能损害,耳毒性的临床对策,1.为不可逆性损害，故一旦发生及时停药。 2.神经营养药：可静滴能量合剂或胞二磷胆碱 以及维生素B1、B12等。 3.改善局部血液循环、增加血供药：尼莫地平，丹参等 。 4.适当对症治疗：如止吐、抗眩晕（苯海拉明、异丙嗪）等。 5.加快药物排泄：增加补液量，酌情应用利尿剂,肾毒性的临床对策,1. 轻度损害，出现蛋白尿、管型尿等停药后均可恢复。 2

15、. 损害重者如水肿，血BUN、Cre增高应立即停药，并积极保护肾功能治疗,血液学异常的临床对策,以下几种情况必须停药： 1.血小板减少性紫癜或单纯血小板减少在80109/L 以下者停药。 2.全血细胞减少或再障应永久性停药或改用新药。 3.血小板减少在（3-4）109/L 以下者永久性停药或改用新药。 4.急性溶血性贫血应永久性停药。 治疗上轻度患者可予叶绿酸铜纳、利血生、肌苷片等对症处理，严重者予瑞白针、输血小板等,类赫氏反应的临床对策,1.继续治疗：一旦确诊为类赫氏反应，表明患者对药物敏感，疗效显著，不需要更改或中断治疗。随着原化疗方案的继续治疗，菌体及菌体蛋白的逐渐减少，变态反应亦逐渐减

16、弱或消失。 2.激素应用：若新出现的是结核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎或纵隔淋巴结明显肿大引起压迫症状患者，可适当加用激素治疗，迅速降低变态反应，加快治疗速度，提高治疗效果,抗结核药物临床应用中应注意的特殊情况,年满60岁以上的老年由生理功能有较大的变化，各重要器官功能逐年下降，血浆蛋白减少，各种酶系统则必然减少，甚至缺失。从而使药物在体内的代谢减慢，血药浓度增高，很容易发生药物毒副反应。因此，对老年人要特别加以注意： 氨基糖甙类的药物易引起第八对脑神经的损害，甚至平衡功能受影响，在60岁以上视情况，尽可能慎重或不用,使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺时，应按正常剂量的1/22/3量给予，在规定

17、时限内适当长服药间隔时间。 70岁以上老年人，一般不主张使用乙胺丁醇和吡喹酮类，非用不可时，也只能以小剂量，严密观察下使用,抗结核药物临床应用中应注意的特殊情况,由于抗结核药物的毒副作用对儿童的损害有时是终身的，难以逆转，所以要特别小心。 14岁以下儿童抗结核时，不主张用氨基糖甙类（尤其是链霉素），吡喹酮类和乙胺丁醇。 异烟肼的副作用不仅是使注意力不集中，而且可以降低儿童记忆力，不宜长期使用,抗结核药物临床应用中应注意的特殊情况,妊娠期间的抗结核药物应用 结核病人的治疗时间相对较长，同时使用几种抗结核药物，难以确定何种药物影响胎儿发育，所以在治疗期尽可能不要怀孕。一旦怀孕，在妊娠初三个月内禁止使用RFP，1314TH、1321TH在妊娠期全程禁止使用，其它药物对胎儿的影响尚难以确定,抗结核药物临床应用中应注意的特殊情况,结语,众所周知，治疗肺结核必须遵循五个原则：早期、联合、适量、规律、全程，才能确保查出必治、治必彻底。 但遵循原则同时也应有灵活性，如出现不良反应后应及时更改抗结核治疗方案甚至停药，次要矛盾服从主要矛盾。抗结核治疗前需做好危险因素评估（详细询问，了解有无过敏史，有无慢性肝病、糖尿病、精神病等基础疾病）和转氨酶基线检测；