免疫学指标应用的研究进展

1、免疫学指标应用的研究进展这篇论文主要介绍的是免疫学指标应用的研究进展的相关内容，本文作者就是通过对类风湿性关节炎(RA)是以关节滑膜炎为特征等内容做出详细的阐述与介绍，特推荐这篇优秀的文章供相关人士参考。类风湿性关节炎;血清免疫学;白细胞介素;综述类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)为一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为特征的系统性疾病。RA疾病的活动期一般有血小板、血沉、C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、补体水平升高，类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗体(anticitrul-linatedproteina

2、ntibodies，ACPA)及抗核抗体阳性等表现。最新的2010年RA分类标准和评分系统纳入了新的炎症标志物指标，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和治疗提供了重要依据1。同时，除了经典的免疫学检查外，随着RA免疫机制研究的深入，有更多的免疫学指标被发现及应用，本文对RA的主要免疫学指标及其新进展进行综述。1蛋白类1.1血清淀粉样蛋白A血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA，SAA)是一种急性时相蛋白，由肝脏产生，主要通过与血浆中的HDL结合发挥其生物活性。既往许多研究表明SAA在多种自身免疫性疾病中表达升高，尤其当系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SL

3、E)、关节炎患者和正常人相比时，SSA在RA患者中表达水平更高，并且与疾病活动度、CRP、血沉呈正相关2。研究表明，SSA在RA中的作用机制可能是通过P38有丝分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路来影响B类型清道夫受体的表达，从而促进血管的生成3。还有研究显示，SAA比CRP更能反映RA的疾病活动度4。提示SAA可能是与RA疾病活动度相关性更高的生物学指标。1.2正五聚蛋白3正五聚蛋白3(pentraxin3，PTX3)在1992年被发现，它含381个氨基酸，属于正五聚蛋白超家庭。PTX3为一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞以外的多种细胞

4、产生，正常情况下以备用形式储存在中性粒细胞的特殊颗粒中，当出现组织损伤及微生物感染等炎性反应时才释放出来，发挥其组织修复及重构作用5-6。因其与心血管疾病有密切关系而备受关注，但最近研究发现，其在自身免疫性疾病，如RA、系统性硬化症、小血管的血管炎等疾病中呈高表达7。ACPA及RF阳性的患者关节液中PTX3水平明显高于ACPA及RF阴性的患者;关节液PTX3水平与疾病活动度、局部炎症标记物呈正相关8，提示在关节液中PTX3的升高与RA疾病发生发展有一定的相关性及特异性。还有研究表明，SAA可通过PTX3诱导RA患者滑膜的炎症和免疫反应，共同促进疾病的发生发展9。1.3葡萄糖-6磷酸异构酶葡萄糖

5、-6磷酸异构酶(glucose-6phosphateisomerase，G6PI)是一种多功能物质，存在于真核生物、细菌和原核生物中，具有多种免疫学活性，其主要生物学功能是对6-磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖之间的转化起催化作用。2001年Schaller等10在其建立的T细胞受体转基因小鼠关节炎模型(该模型的关节炎类似于人类的RA)中检测到持续产生的G6PI抗体。之后的研究发现，RA组的血清和关节液中G6PI的酶活性及水平均高于骨关节炎组及正常对照组11。在RA活动期患者的血清中抗G6PI抗体呈高水平表达且与疼痛和肿胀关节数呈正相关12，但抗G6PI抗体在RA、SLE和干燥综合征中均可表达，缺乏疾

6、病特异性。G6PI通过刺激成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、抑制细胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途径在RA的发生发展中发挥重要作用13。1.4脑信号蛋白7A脑信号蛋白7A(semaphorin7A，Sema7A)是一个首先在神经系统中发现的胞外信号分子。它是脑信号蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，同时也可以分泌到细胞外基质中，在多种组织中表达14。以往研究表明，它在免疫系统疾病(如多发性硬化病、接触性超敏反应、实验性自身免疫性脑脊髓炎、韦格纳肉芽肿病和RA等疾病)中有免疫调节作用15-16。最近研究发现，在RA患者血液和关节液中Sema7A分子分泌增多，分泌型Sema7A增加了辅助性T细胞(h

7、elperTcell，Th)1/Th17细胞因子的分泌而且可以上调T细胞群中受体的表达，是RA一种很好的生物学标记物，同时实验表明抗Sema7A抗体减慢了胶原诱导性关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)小鼠模型的疾病进展，提示它在疾病的发病中可能起关键作用，是一个可能的治疗靶点17。1.5IgG4根据结构及生物学作用，IgG可分为4个亚型即IgG1至IgG4。IgG4亚型的一些生物学作用最近才被发现，且其对免疫系统各种效应细胞感受器的作用不同，目前已备受关注。研究显示，在RA、SLE等自身免疫性疾病中发现IgG4型自身抗体或IgG4阳性浆细胞的浸润18-19。目前

8、对IgG4的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、泪腺炎、涎腺炎、肾病等疾病，而IgG4与RA关系的研究报道较少。有研究显示，RA患者炎症部位IgG4高表达，而且其水平高低与RA病情有一定的相关性，提示IgG4可能参与了RA的发病，可作为疾病活动度的新指标，同时发现在RA中IgG4与抗环瓜氨酸肽抗体具有相关性20。IgG4可能成为一个研究RA发生发展的新的切入点。2细胞因子目前与RA有关的细胞因子中，研究比较透彻的有白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17等因子，近年来越来越多的新的细胞因子被发现及研究，许多因子相应的抗体已进入动物试验研究阶段。2.1IL-20IL-20是I

9、L-10家族里的一个成员，由活化单核细胞产生，能够促进肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-α等炎症因子的分泌，促进细胞角质化21。IL-20和相关细胞因子(如IL-19、IL-24)组成IL-20亚细胞因子家族，通过IL20R1/IL-20R2(型)受体异质二聚体诱导细胞反应，而IL-20、IL-24也通过IL-22R1/IL-20R2(型)受体复合体发出信号。既往研究表明，在几种人类疾病，包括牛皮癣、RA、动脉粥样硬化和骨质疏松症中均有IL-20的表达失调22。与其他风湿类疾病相比，RA患者中单核细胞表达IL-20的水平与关节滑膜液的量呈正相关23。体

10、外实验证实IL-20对中性粒细胞具有趋化作用，同时促进单核细胞的趋化蛋白、IL-6等细胞因子的表达，从而对RA的发病发展起到促进作用24。最新研究表明RA患者使用抗IL-20m抗体治疗时不存在安全性和耐受性方面的问题25。由此可见IL-20在RA的诊断、预后及治疗上有很大的应用前景。2.2IL-21IL-21是2000年发现的一种细胞因子，主要是由活化的CD4+T细胞，如Th17细胞、滤泡辅助T细胞、自然杀伤T细胞合成和分泌。IL-21在RA患者血清中表达水平升高，并与RF、CCP密切相关，提示IL-21可能是RA发病机制的环节之一26。同时IL-21被证实不仅在RA患者血清中高表达，在滑膜液

11、中也呈现高表达27。在早期RA中IL-6和IL-21与B细胞的活化标记、抗体的产生和疾病的进展相关28。Ignatenko等29研究结果显示，对照组人群和RA患者对NNC0114-0005(抗IL-21抗体)单剂量的耐受性良好，且其作用机制是中和细胞因子。以这一试验为基础，许多探索抗IL-21抗体疗效的试验已经展开。Carbone等30研究发现，在RA患者中，由B细胞产生的IgG4，IL-21是个强大的诱导物。目前IL-21在风湿类疾病中也是一个研究热点。2.3IL-33IL-33属于IL-1家族的一种细胞因子，其特征是有强大的促炎作用31。Liew等32研究证实，其主要在成纤维细胞、内皮细胞

12、和上皮细胞中表达，在炎症过程中这些细胞受到损伤时会释放IL-33。体外实验表明IL-33不仅能介导Th2细胞免疫、促进巨噬细胞炎性蛋白-1α、血管内皮生长因子、IL-6和粒细胞集落刺激因子的分泌，还可刺激小鼠成纤维细胞分泌嗜酸性粒细胞趋化因子及IL-633，这些因子均在RA中发挥一定的作用。有研究结果显示，RA患者滑膜液中IL-33显著高于骨关节炎患者，且与疾病活动度、血沉、RF、IgM和IgG抗体、葡萄糖磷酸异构酶以及免疫球蛋白呈正相关，同时与血清及滑膜液中的IL-33呈正相关34。还有实验表明，IL-33在RA合并间质性肺病患者血清中的表达高于单纯RA患者，且在治疗前后其浓度水

13、平不同，提示IL-33可作为RA合并间质性肺病发病的预测及判断预后的参考指标之一35。2.4IL-34IL-34是2008年Lin等36发现的一种新型细胞因子，可由多种细胞分泌，其功能与巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)相似，并且共用一个受体，其在破骨细胞生成过程中可完全取代M-CSF并参与一个新的生成破骨细胞的不经典通路37。IL-34在各种炎症中起到重要作用，可能与其上调全血中的IL-6和其他因子水平有关38。有研究显示，RA患者的血清和滑膜液中IL-34水平明显高于骨关节炎患者和正常健康人，其在RA的炎症发展和骨破坏中

14、发挥一定作用39，提示IL-34抗体有望为RA的免疫治疗提供新思路40，但其在RA发病中的具体作用机制仍需进一步探讨和阐明。2.5IL-35IL-35是一个具有免疫抑制作用的IL-12家族中的一员，由调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)分泌，由EB病毒诱导基因3编码蛋白和IL-12链的P35亚基组成41。研究显示，RA患者的Treg细胞数量和功能均存在不同程度的异常，并且与疾病活动度相关42。动物实验表明，IL-35可通过促进Treg细胞增殖并抑制Th17细胞反应，从而显著减轻CIA的严重程度43。最新研究显示，处于RA活动期的患者血清IL-35浓度低于RA缓解期的患者和健康人，提示其有可能成为疾病活动度的新指标44。IL-35治疗CIA大鼠可改善其体内的关节炎症状，抑制成纤维样滑膜细胞的增殖，在体外能促进成纤维样滑膜细胞的凋亡，从而抑制RA的进程45。以上研究为IL-35治疗RA提供一定的理论依据，但也有研究表明在早期未规律治疗患者的血清中IL-35水平高于RA及骨关节炎患者，且其在RA患者关节液中显著升高46。因此，IL-35对RA发生