消化内科学-课件模板-034(共59)

1、消化内科学 课件模板-34,消化内科学：第三节胰腺癌,第三节胰腺癌 摘要 胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，近年来发病率有增高趋势，整体预后较差。小胰腺癌的预后显著好于进展期胰腺癌，因此改善胰腺癌预后的关键在于早期诊断。近年来影像和内镜诊断技术有了长足的发展，尤其是超声内镜结合了细针穿刺活检技术，在发现小体积胰腺肿瘤方面有一定优势，但还难以用于普通人群筛查,消化内科学：第三节胰腺癌,通过对胰腺癌流行病学研究，发现胰腺癌癌前疾病和高危因素，可以锁定胰腺癌高危人群，有助于制订筛查策略。而通过对胰腺癌发病机制和流行病学的深入研究，有助于发现胰腺癌的高危人群，提高筛查的针对性和阳性率，并有利于发现新的

2、分子诊断标记物，结合影像学、病理学、细胞学等诊断方法有望提高早期诊断水平,消化内科学：第三节胰腺癌,学习要点 1. 胰腺癌的整体流行病学特征与目前预后状态。 2. 胰腺癌早期诊断的筛查方法与检查策略。 3. 影像学检查在胰腺癌诊断及治疗决策中的地位。 4. 超声内镜技术诊断胰腺肿瘤的特殊优势。 5. 胰腺癌癌前疾病的概念。 6. 胰腺癌的高危人群概念及筛查策略。 思考题 1. 小胰腺癌的概念和微小胰腺癌概念？ 2. 阻碍胰腺癌患者预后改善的主要因素有哪些？ 3. 病史对于胰腺癌的诊断价值有哪些？ 4. 为什么说影像技术的进展使部分进展期胰腺癌患者避免了不必要的手术？ 5. 为什么超声内镜技术诊

3、断胰腺病变的敏感性较高？这一技术的优势和局限性是什么？ 6. 对于非遗传性、散发的胰腺癌病例，如何确定其发病的高危人群？ 7. 胰腺癌癌前疾病有哪些？ 胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，被称为“癌中之王”，不仅由于其侵袭性强，病情进展快，更重要的是一经发现多处于癌症晚期，手术根治率低，对化疗和放疗等治疗手段不敏感，整体预后较差,消化内科学：第三节胰腺癌,2006年美国预计将新增胰腺癌患者33 730人，超过32 300人将死于胰腺癌。我国胰腺癌的发病率近年也呈上升的趋势，目前已经达到约5.1105 ，部分地区（华东和东北）已经达到10.1105 ，与西方发达国家的发病率约10105 11105 相近

4、。尽管恶性肿瘤的综合治疗水平近年来有了显著提高，但胰腺癌5年生存率仍长期徘徊在1%3%之间,消化内科学：第三节胰腺癌,即使接受根治性手术切除的患者，其5年生存率仍不到5%。逐年上升的发病率和极低的生存率清楚地表明，胰腺癌业已成为严重危害人民生命健康的重要恶性肿瘤。如何在探究病因机制的基础上减少胰腺癌的发病，同时降低病死率，改善预后，成为消化科医生必须思考的问题。提高胰腺癌5年生存率的关键在于早期诊断,消化内科学：第三节胰腺癌,对于未能早期诊断的患者，综合运用放射影像、内镜及病理学等诊断工具，准确判断肿瘤分期，在此基础上选择合理的综合治疗手段，避免不必要的手术打击，均有助于患者获益。 一、 胰腺

5、癌早期诊断与预后 目前临床“早期胰腺癌”（early pancreatic cancer）通常是指肿瘤直径2cm的局限性胰腺癌，肿瘤直径2cm为小胰腺癌，1cm为微小胰腺癌,消化内科学：第三节胰腺癌,胰腺癌的体积与预后密切相关。近年来多项研究证实，早期胰腺癌，尤其是微小胰腺癌的治疗效果显著优于进展期胰腺癌。进展期胰腺癌手术切除率约15%，术后5年生存率约1%5%；小胰腺癌的术后5年生存率可提高到19%60%；而1cm的微小胰腺癌手术切除率则接近100%，术后5年生存率更高达67%100,消化内科学：第三节胰腺癌,如果能发现胰腺癌的癌前疾病，包括导管内乳头状黏液瘤（intraductal pap

6、illary mucinous neoplasm，IPMNs）、黏液囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasm，MCNs）和胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN），并及时切除，术后5年生存率可达100,消化内科学：第三节胰腺癌,因此，提高早期诊断率，尤其是早期发现小胰腺癌、微小胰腺癌、甚至癌前病变，才是提高胰腺癌5年生存率、降低病死率关键中的关键。为此，在胰腺癌研究中早期诊断既是全球性的研究热点，更是研究的难点。 二、 胰腺癌诊断的现状与挑战 胰腺癌的诊断目前主要依靠病史（包括临床症状），血清学、影像学及内镜检查,

7、消化内科学：第三节胰腺癌,然而，时至今日还没有某一项检查手段在敏感性、特异性、有创性及费用方面均令人满意，诊断胰腺癌仍需要综合运用上述检查方法，合理取舍，形成成熟的诊断策略。例如，病史可确定胰腺癌高危人群的临床特征，缩小筛查范围，例如新发糖尿病，家族胰腺癌病史、慢性胰腺炎等。血清标记物显著升高有助于临床医生下决心选择内镜等有创性检查手段,消化内科学：第三节胰腺癌,高速螺旋CT对于胰腺占位病变性质及手术能否切除的判断已有较高的准确率。超声内镜（EUS）结合细针穿刺活检（FNA）发现体积较小的胰腺肿瘤敏感性高，且能取得病理学资料，有助于确诊。 1. 胰腺癌患者多缺乏早期特异性临床症状 总体来看，胰

8、腺癌临床表现主要有：消瘦（75.3%）、腹痛（66.3%）、食欲缺乏（51.0%）、黄疸（50%）、腹胀（44.0%）、腰背痛（18%）和腹泻（14.3%）等,消化内科学：第三节胰腺癌,然而，症状学对早期诊断价值有限，原因在于多数患者在出现腹痛、黄疸等症状时，胰腺癌已发展到进展期甚至晚期。因上述症状来就医而被诊为胰腺癌的患者中，能进行根治性切除术治疗比例仅10%20%。从解剖特征来看，胰腺本身无包膜，肿瘤细胞不易局限，易发生胰管内扩散并累及胰周（包括胆管系统），早期即沿淋巴管、血液及神经束转移,消化内科学：第三节胰腺癌,正因如此，进展期胰腺癌即使手术可切除，在根治性切除术后仍短时间内也容易复发

9、转移，这是胰腺癌预后极差的关键所在。 2. 诊断早期胰腺癌的化验指标价值有限 目前已有较多肿瘤相关的血清标志物用于临床。其中CA19?9是公认用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物，应用较为广泛。国内300例胰腺癌的研究资料显示，CA19?9的阳性率为77.5%，高于其他消化肿瘤血清标志物，包括CA50（66.0%），CA242（48.3%），CEA（29.7,消化内科学：第三节胰腺癌,尽管如此，将CA19?9应用于普通人群筛查的价值并不理想。原因在于诊断试验的阳性预测值不仅取决于其敏感性与特异性，也与疾病发生率密切相关。若研究人群的疾病发生率较低，阳性预测值也将随之下降。韩国Kim等2004年报道采用C

10、A19?9筛查了70 940例无症状人群，尽管CA19?9有较好的敏感性和特异性，但在其筛查出的1068个可疑患者中，仅4个最终确诊为胰腺癌，阳性预测值仅0.9,消化内科学：第三节胰腺癌,该结果意味着应用CA19?9来筛查普通人群，每发现1例胰腺癌的代价是99例假阳性，为数众多的假阳性患者将面临不必要的进一步检查，产生额外费用，且有医源性损伤的风险（射线辐射、内镜并发症等）。因此，CA19?9难以用于普通人群的早期诊断。 3. 影像学检查已有长足进步 近年来，高速螺旋CT和MRI逐渐在临床普及，发现2cm以下的胰腺占位性病变敏感性大大高于普通CT,消化内科学：第三节胰腺癌,美国一项多中心研究显

11、示，225例无症状的胰腺癌高危人群中，通过CT、MRI和EUS发现胰腺病变的阳性率分别为11%、33.3%和42.6%，其中多数病变体积较小，平均直径0.55cm（239mm）。经3种检查方法共检出85例胰腺肿瘤，其中82例为导管内乳头状黏液瘤（IPMN），3例为神经内分泌肿瘤,消化内科学：第三节胰腺癌,可见，在胰腺癌的高危人群及时行影像学筛查，有助于早期发现小胰腺癌以及癌前病变。对于进展期胰腺癌，CT还有助于显示肿瘤与周围大血管的关系，判断手术能否切除的准确率较高。相当部分的进展期患者经CT判断失去手术机会后，可避免不必要的手术打击。而PET?CT作为肿瘤的功能显像，有助于发现常规检查难以检

12、出的转移病灶，其在胰腺癌诊断和分期中的应用正日益得到关注,消化内科学：第三节胰腺癌,4. 合理应用内镜检查对诊断帮助较大 用于胰腺疾病的现代内镜诊断技术主要有EUS和逆行胰胆管造影（ERCP）等。由于无创影像和EUS等其他技术的发展，ERCP现已较少单纯用于胰腺癌的诊断，而主要用于胰腺癌梗阻性黄疸患者的术前减黄或姑息治疗。 EUS是近年来胰腺诊断技术的一大进展,消化内科学：第三节胰腺癌,由于排除了腹壁脂肪、肠腔气体等因素对超声图像的影响，以最近距离对胰腺进行扫描和穿刺，是获取胰腺组织学标本方法学的一大进展。EUS?FNA这一技术的成熟与应用，已经成为现代影像学与细胞组织学与现代分子生物学技术相

13、结合的桥梁。DiStasi对510例胰腺病变患者在超声引导下细针穿刺行细胞学和组织学检查，其细胞学、组织学敏感性分别为87%和94%，特异性为100%，诊断准确率分别为91%和95%，对其中胰腺癌的诊断准确率为86,消化内科学：第三节胰腺癌,Bhutani等对17例可疑的胰腺肿块行EUS?FNA，诊断胰腺恶性疾病的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为64%、100%、100%和16%。EUS?FNA与CT与US引导下穿刺相比，对3cm的胰腺肿块，EUS?FNA的准确性就明显高于CT和US，因此EUS?FNA特别适于胰腺微小占位的鉴别诊断,消化内科学：第三节胰腺癌,这些结果显示，现代影像

14、学检查可以发现2cm或小于2cm早期胰腺癌以及小微小胰腺癌。近年来，发展一些新的EUS技术，包括内镜超声弹性成像（endoscopic ultrasound elastography，EUS?EG），和对比增强超声内镜（contrast?enhanced endoscopic ultrasonography，CE?EUS）等，这些技术不同程度提高提高了EUS诊断小胰腺癌的敏感性或者特异性,消化内科学：第三节胰腺癌,然而，内镜毕竟属于有创检查，有一定的并发症，同时价格也较为昂贵，难以应用于无症状的普通人群筛查。因此，合理的诊断策略可能是通过病史等其他手段及时发现胰腺癌的高危患者，形成检查指征，在

15、此基础上再针对性地选择EUS等敏感性较高的检查，可能有助于提高早期诊断率。 三、 胰腺癌早期诊断研究进展与思考 胰腺癌和其他肿瘤一样其病因尚未明确，但胰腺癌发病的许多高危因素以及高危人群部分已明确,消化内科学：第三节胰腺癌,国外一般将遗传因素（遗传性胰腺炎、胰腺癌家族史、家族性腺瘤息肉病等）导致的具有各种相关家族史的人群确定为高危人群，并开展了多项研究针对这些无症状高危人群的筛查早诊。这类人群的突出特征是胰腺肿瘤发病率高（约10%），因而可以直接采用影像结合其他侵入性技术进行筛查，有助于提早诊断。2006年美国约翰霍普金斯医学院的Canto等报道了他们采用CT、EUS、EUS?FNA 和ERC

16、P等手段筛查78个遗传性无症状的高危人群和149个对照人群的结果,消化内科学：第三节胰腺癌,采用上述方法，他们成功地筛查出8个早期胰腺癌、6个胰管内乳头状黏液瘤（IPMN）、1个已发展为浸润性导管腺癌的IPMN、1个胰腺导管内瘤（PanIN）。同期，英国利物浦大学的学者也进行了类似的研究，证实早期发现胰腺癌确实可以提高生存率。这一系列最新的研究结果首次明确证明了，在遗传性的无症状高危人群中进行筛查早诊是切实可行的，可以显著地提高早期胰腺癌、癌前病变的诊断率，并切实地提高胰腺癌5年生存率,消化内科学：第三节胰腺癌,但是对于占80%以上的非遗传性、散发胰腺癌，如何确定高危人群，则需要不同的定义策略

17、。 针对非遗传性、散发胰腺癌，多数研究从确定的高危因素着手。目前普遍认为，吸烟、饮食方式（高蛋白、高胆固醇、酗酒）、长期接触有害化学物质、慢性胰腺炎、新发糖尿病、某些消化道手术史（胃大部切除、胆囊切除）等均为胰腺癌的高危因素,消化内科学：第三节胰腺癌,目前最为关注的是新发糖尿病与胰腺癌。2006年Samir Gupta等人回顾性分析140万人，发现新发糖尿病者胰腺癌的发病风险增加，新发糖尿病者6年的累计发病率为0.5%。国内匡天涛等的回顾性研究发现，508例胰腺癌与770例对照人群相比，胰腺癌组并发糖尿病为33.46%，而对照组仅为8.3,消化内科学：第三节胰腺癌,类似研究还比较了其他因素，在

18、众多危险因素中有统计学差异仅有糖尿病；但两者因果关系尚未明确，因此，需要更多循证研究来进一步揭示糖尿病与胰腺癌发病机制之间的关联。国内通过病例对照研究，建立了无症状、非遗传、散发胰腺癌高危人群筛查模型问卷，开始尝试性对此类人群进行筛查研究。这类流行病学研究有助于锁定胰腺癌的发病高危因素，在此基础上缩小目标人群，进而提高胰腺癌的早期诊断率，同时也有助于合理利用医疗资源,消化内科学：第三节胰腺癌,体液肿瘤标志物是非侵入性胰腺癌早期发现方法，相关研发一直是胰腺癌早期诊断研究的关注点，主要希望在血液、胰液、肠液、粪便等标本获得胰腺癌分子生物标志物。目前国际上已经针对血液中的早期胰腺癌特异的蛋白标志物、血浆质谱多肽谱、基因突变、DNA异常甲基化、microRNA等生物标志物进行了大量的研究，并取得一定进展，但尚未见到具有实际临床应用价值的报道