鼻咽癌的靶向治疗

1、鼻咽癌的靶向治疗由于鼻咽部位置隐蔽，患者常无不适症状，易造成误诊、漏 诊，在确诊患者中，70%已为中晚期。近年来，针对中晚期患者的综 合性个体化治疗已成为提高局部控制率与生存率的重要手段，然而 常规放化疗手段毒性反应较大，部分患者不能耐受，有些患者对基 于铂类的化疗耐药，对治疗抵抗。越来越多的分子靶向药物被应用 于鼻咽癌的联合放疗中，可较特异地阻断对肿瘤细胞生长起关键作 用的信号传导通路，在杀死肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的影 响，毒副反应轻，安全性较好，能有效改善患者生存率和生活质 量。表皮生长因子受体抑制剂方樽髀抗EGFF单克隆抗体西妥昔单抗西妥昔单抗能与表皮生长因子受体（EGFR特异

2、性结合，抑制受体介导的多种信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞生 长。对于EGFF高表达的头颈部肿瘤而言，西妥昔单抗显示出了高疗 效和低毒性反应的优势，于2006年被FDA比准与放化疗联合，治疗 头颈部肿瘤初治患者。邦纳（Bonner）的研究表明，与单独放疗相比，大剂量放疗 +西 妥昔单抗治疗可显著提高局部进展期头颈部癌患者的中位局部控制 时间（24.4个月对14.9个月）、中位无进展生存（PFS期（17.1 个月对12.4个月）和3年总生存（OS率（55%寸45%，且西妥 昔单抗并未加重放疗相关毒性作用。EXTREMI多中心随机对照皿期临床研究表明，在标准化疗方案 中联合应用西妥昔单抗能进一步提高

3、患者生存率，且观察到的中位 08期（10.1个月）长于以往皿期临床研究的数据。对于铂类耐药人群，西妥昔单抗同样显示出了优势。巴塞尔加 （ Baselga ）等纳入 96 例铂类耐药的转移或复发性头颈部鳞状细胞 癌患者，给予西妥昔单抗 +顺铂或卡铂化疗，意向治疗人群（ ITT ） 疗效评估显示，有效率为 10%，疾病控制率达 53%，中位至疾病进展 时间（TTP为85天，中位生存期为183天，治疗耐受性好，最常 见的不良事件为痤疮样皮疹。对于西妥昔单抗在鼻咽癌中的临床应用，目前文献报道不多。 陈（Chan）等的多中心H期临床研究表明，对于既往铂类治疗失败 的复发或转移性鼻咽癌患者，西妥昔单抗 +

4、卡铂方案具有良好的临床 有效性及安全性。国内进行的多中心ENCOR研究纳入100例鼻咽癌患者进行调强 放射治疗 +同步放化疗 +靶向治疗，放疗剂量为6672 Gy/3032 f ,顺铂为80 mg/m2每3周一次，同时每周 应用西妥昔单抗。中位随访 330天，无局部复发及颈部淋巴结复 发， 4例发生远处转移。该研究显示了西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤 的有效性。尼妥珠单抗 尼妥珠单抗是国内正式上市的第一种人源化表皮 生长因子单克隆抗体，人源化程度达 95%，能显著抑制肿瘤细胞增 殖和肿瘤血管生成，诱导分化，促进细胞凋亡，增强放化疗疗效， 其靶向性强、毒副作用低。国内H期临床试验结果表明，尼妥珠单 抗

5、+放化疗可将鼻咽癌 3 年生存率提高至 84.29%。目前西妥昔单抗己被列入 2009年美国国立综合癌症网络（ NCCN 头颈部肿瘤联合治疗指南，尼妥珠单抗也被 2009 年 NCCN 指南中国版推荐用于晚期鼻咽癌的联合治疗。小分子 TKI目前并无关于TKI的皿期临床研究，大多是集中于吉非替尼和 厄洛替尼治疗复发或转移性头颈部鳞癌的I / H期临床研究。有研究显示，吉非替尼治疗后，OS期为68个月，缓解率为 3%10%。苏利赫斯 （Soulieres ）等用厄洛替尼治疗复发或转移性头颈部 鳞癌（I / H期研究），患者OS期为6个月，缓解率为4%TKI应用于晚期鼻咽癌的数据更为有限。马（M3等

6、纳入经一 线或二线治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，给予吉非替尼 500 mg/d 口服，中位疾病进展（PD时间为2.7个月。黄（Chua等的H期临床研究，纳入19例至少二线治疗失败的复发或 转移性鼻咽癌患者，给予吉非替尼 250 mg/d 口服，直至疾病进展 或出现不能耐受的毒副反应。结果显示，患者对治疗的耐受性好， 仅出现1/2级毒副反应，但部分缓解（PR率及完全缓解（CR率 均为0,中位PD时间为4个月，中位OS期为16个月。另一项关于 厄洛替尼 +顺铂及吉西他滨一线治疗的研究正在进行中。尽管EGFR-TK啲I / H期临床研究显示出良好的应用前景，更 明确的结论仍有待于皿期临床研究的支

7、持。血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是目前在抑制血管生成治疗领域取得 显著疗效的药物,无论是单独使用或与其他化疗药物联合使用,均 可减少肿瘤血管生成。目前的临床研究结果显示,抗血管生成治疗 与其他治疗手段（如化疗、放疗 联合应用才有可能取得较好疗 效。既往研究已表明，EGFR激活可上调血管内皮生长因子（VEGF 的表达，后者与抗EGFR5物耐药有关。同时抑制 EGF痔口血管内皮 生长因子受体（VEGFR可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管 渗透性。沃克斯 （ Vokes 等在 2005 年美国临床肿瘤学会（ ASCO 年会 上报告了厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗复发或转移性头颈部

8、鳞癌的 I期和H期研究，结果显示，这两种药物联合应用没有出现毒性协 同作用,但出血问题值得注意,两药联合的有效率可能高于单药, 提示有必要进行随机对照试验。一项由纪念斯隆 -凯特林癌症中心发 起的联合贝伐珠单抗及同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的研究正在 进行中。索拉非尼 索拉非尼是一种多激酶抑制剂,临床前研究显示, 其能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2 VEGFR-3血小板衍生生长因子受体 B（ PDGFR- B）、KIT 和 FLT-3。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面可通过抑制RAF/MEK/ER信号传导通路，直接抑制肿瘤生长，另一方面可通过 抑制V

9、EGFRA PDGF阻断肿瘤新生血管形成。埃尔瑟（Elser ）等进行的H期临床研究表明，复发或转移性头颈部鳞癌或鼻咽癌患者对索拉非尼治疗耐受性好，索拉非尼单药抗 肿瘤活性与其他靶向药物疗效相当。这提示我们，应对索拉非尼联 合其他药物及放疗进行进一步研究。帕唑帕尼 帕唑帕尼是一种口服 VEGF-2抑制剂，同时也针对 PDGF和干细胞因子受体（c-kit ）。已有临床研究显示，帕唑帕尼能显著延长晚期肾癌患者的生存 时间，但其在鼻咽癌中的应用仍处于研究阶段。目前，新加坡国立癌症中心正在开展一项关于帕唑帕尼治疗复 发或转移性鼻咽癌的H期临床研究（GW78603M，评价其疗效及安 全性。因具备有效性高、安全性好等优势，靶向治疗在今后晚期鼻咽 癌的研究中势必成为热点。但肿瘤生长受多条信号传导通路影响， 阻断单一靶