中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗.ppt

1、中毒性肝损害/肝衰竭诊断与治疗 Acute Hepatic Failure,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 泰山医学院附属医院急诊科（271000） 史继学,史继学简介,中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 中华医学会急危重病专家委员会委员 中国国际人道救援医学会委员 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 山东省预防医学会中毒救治专业

2、委员会副主任委员 山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师 泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师,肝损伤的致病因素,药物 毒性,肝脏损伤,肝硬化 病毒性 自身免疫性 酒精性,肝炎 病毒性 自身免疫性 酒精性,缺血再灌注损伤,全身性感染、休克,抗肿瘤放化疗,陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335336,排斥反应,肝内胆管病变 原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 移植物排异 结节病,全胃肠外营养,胆道梗阻,药物/中毒性肝损害定义 药物/中毒性肝损害（drug inuced liver

3、 injury, DILI） 是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害,中草药没有毒性； 有毒药物才会损害肝脏； 药物毒性与使用剂量、时间呈正比； 药物都在肝脏代谢解毒； 药物可损害肝脏，但并不严重； 药物毒性作用是可以预测的； 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故,存在误区,AHF定义,多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害 既往无肝病史 病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征,根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情发展的速度分类 类型 定义 急性肝功能衰

4、竭 急性起病, 2周以内出现度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 亚急性肝功能衰竭 起病较急,15日26周出现肝功 能衰竭的临床表现 慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿 慢性肝功能衰竭 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿,中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422,流行病学,据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Me

5、dicine. January 2000,药物性肝病的发生率,每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12%需要住院，6%死亡 发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455,法国Sgro等19972000调查81301例居民,几种药物引起肝病发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,药 物,国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10肝炎为药物性肝损害 老年人群中40肝炎为药物性肝损害,50% 死亡

6、,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,药物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病易患因素,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,AHF的病因,毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 药 物：能治病，也能致病 对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药 血管病变：Budd Chiari 病毒性肝炎 代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤,

7、AHF的病因,Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,非对乙酰氨基酚药物,Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201,发生机制,直接毒性作用,不再用的“毒药”，如锑剂 必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药 被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,释出酶类,诱导脂质过氧化,可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙

8、烷、三氯乙烷,直接毒性作用特点,间接毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,增毒”CYP450,P450诱导剂（药,P450抑制剂（药,药物毒性更强,药物毒性减弱,减毒”CYP450,P450诱导剂（药,P450抑制剂（药,药物毒性减弱,药物毒性更强,免疫“毒性”作用,特点： 不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现,免疫“毒

9、性”作用,依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物 相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等,典型药物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GR

10、P94等 5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有,药物/中毒性肝病损害病理学,目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。 发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2，占暴发性肝功能衰竭中1020,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,31,炎症是肝病的主要病理学基础,手术、创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,炎症级联瀑布效应,炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。 这些

11、活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展,Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735,炎症的级联瀑布效应,前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛； 血栓素A可促进TNF和IL-1的合成； 白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL-2、IFN能力； 溶血磷脂LPC可以诱导产生TNF等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l（MIP-1）和单核细胞趋化蛋白1（MC

12、P-1）； 活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡,炎症级联瀑布效应放大炎症反应,下游因素可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性因子产生,cPLA2- 炎症级联瀑布效应的“阀门,磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。 在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门,Takashi O N O et al. Characterization of a nove

13、l inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735,磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导,王晓辉 .cPLA2 ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，No Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Rep

14、erfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009,蛋白激酶C,丝裂原活化 蛋白激酶,胞浆型磷 脂酶A2,二脂酰甘油 三磷酸肌醇,磷脂酶A2对细胞的破坏作用,1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素,AHF的发病机制,肝损伤 感染危险性 清除能力 AHF 内毒素血症 激活巨噬C 胃肠功能紊乱 组织缺氧 循环改变 释放细胞因子,肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳） 类型 定义 A型 急性肝衰竭相关性HE B型 门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常 C型 慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素 门-体分流是

15、次要因素 亚型： 发作性HE 诱发型 自发型（无明显诱因） 复发型 1年内有2次或以上HE发作 持续型 HE 轻型 重型 治疗依赖型 轻微HE,肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449,肝性脑病发病机制的主要假说,氨中毒假说-占有中心地位 假性神经递质假说 血浆氨基酸失衡假说 GABA/苯二氮卓假说 神经毒物的协同假说 锰中毒学说,Hepatol. 29: 648-653, 1999,AHF脑疝形成与动脉血氨浓度有关,无脑疝,脑疝,GABA/苯二氮卓假说,Hepatology and Gastroenterology, 1995,星形细胞肿胀脑水肿 颅内压升高

16、,神经病理学符合,AHF时的脑水肿,星形细胞肿胀 脑水肿 颅内压升高,诊断,急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者,临床表现 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,辅助检查 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT

17、、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒 细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。 关于药物激发试验,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应改善,参考条件 肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等， 有系统脉管炎者更有助诊断 血嗜酸性粒细胞增多(6%) 免疫学检查，用相关药物致敏的巨

18、噬细胞移动抑制 试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂 肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆 管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发,引起肝损伤化学药物,雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆,苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆,小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉,2000年版中国药典,常见

19、损害肝脏的中草药（部分,诊断药物性肝病时， 详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。 全面分析，综合判断， 符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊,几个需要重视的临床问题,1. 药物性肝炎“潜伏期”问题； 2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物现状与后果； 7. 药物配置过程中外泄与药物的危害； 8. 特殊工种流行病学意义,AHF临床表现-早期症状,起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速 黄疸 有3个特点 短期

20、内迅速加深，TB171mol/L，肝功能严重损害。 若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆 持续时间长：若经23周黄疸仍不退，提示病情严重 黄疸出现后病情无好转 持续低热 黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症 一般情况极差 如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理,AHF临床表现-早期症状,明显消化道症状 频繁恶心、呕吐、呃逆、明 显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹 出血倾向 凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等 性格改变 性格开朗 忧郁 睡眠节律颠倒,语言重复，不能构 思，定向障碍 行为怪癖，随地便溺等 心率加快、低血压 与内毒素血症内出血有关,AHF临床表

21、现-后期肝性脑病,AHF临床表现-后期症状,脑水肿： 球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿 感染：呼吸道、泌尿感染 肾功能衰竭 肾功能异常达70% 电解质酸碱平衡紊乱 低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等 其他 低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、 急性胰腺炎,AHF实验室检查,血清胆红素测定 进行性增高 凝血酶原时间(PT)明显延长: 最有价值的指标之一，有助于早期诊断 凝血因子测定 II、V、 VII、IV、X等因子减少 胆碱脂酶测定 严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低 胆-酶分离 提示预后不良 AST/ALT比值 正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比

22、值即1 氨基酸（AA）测定 尿AA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常33.5下降为1，提示预后不佳,急性起病, 2周内出现度及以上肝性脑病(按度分类法划分)并有以下表现者: 极度乏力, 并有明显厌食、腹胀、 恶心、呕吐等严重消化道症状 短期内黄疽进行性加深 出血倾向明显, 且排除其他原因 肝脏进行性缩小,如何诊断急性肝功能衰竭,肝功能衰竭诊断格式,AHF不是一个独立的临床诊断, 而是一种功能判断。在临床实际应用中, AHF完整的诊断应包括病因、临床类型及分期, 例如 药物性肝炎 急性肝功能衰竭 病毒性肝炎 急性肝功能衰竭 四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭,处 理,处理原则 确定

23、是否需要停止使用导致肝损害药物； 在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物； 合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药； 重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植； 慎重选择合适的“保肝、退黄”药物,治疗措施 急性中毒时血液净化治疗； 肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药; 利胆、退黄药物； 保护和维持肝脏功能； 合理使用糖皮质激素; 积极有效地治疗药物性重型肝炎; 特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂 量维生素B6静点,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌 肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪肝

24、,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝 细 胞 坏 死,自由基损伤,肝病发展不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗 肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢性,其他,常用保肝药物,还原型谷胱甘肽 多烯磷脂酰胆碱 S腺苷蛋氨酸 甘草酸制剂,是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。 通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。 还原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽,谷胱甘肽作用机制,易善复含多烯磷脂

25、酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。 多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。 具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（,多烯磷脂酰胆碱作用机制,甘草酸制剂的研发历程,甘草酸作用机制,直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性 抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松 和醛固酮在肝内灭活,免疫调节作用：甘草酸具有T细

26、胞活化调节作用、干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用 抑制病毒增殖、灭活病毒作用 抗癌作用： 对病变过程中DNA损伤修复有明显保护作用 清除氧自由基，抗内毒素作用,甘草酸作用机制,如何治疗急性肝功能衰竭,克服悲观的论点,劳而无功 人才两空 不治之症,病死率呈下降趋势 国外：20世纪80年代80% 90年代64.1% 2010年20-25% 我国：20世纪70年代80% 80年代55.1% 90年代43.27% 2010年20-25,治疗,基本原则 早期诊断，早期治疗； 加强监护，发现问题及时处理； 抓住重点，个别对待 防治并发症,内科治疗,肝性脑病治疗-基本措施,低蛋白

27、饮食 清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖 鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生, AHF? 复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程 左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化,内科治疗-并发症治疗,脑水肿 脱水剂 2030min内滴完 地塞米松与脱水剂合用、降温治疗 出血防治 补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶 感染防治 加强护理，严格消毒隔离、无菌操作， 净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症， 细菌感染 肾衰防治 控制液体入量, 避免用损害肾的药物、利尿 改善微循

28、环、预防高血钾、透析 电解质酸碱平衡失调防治 据血气分析和电解质变化,内科治疗-针对肝坏死的措施,胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞坏死，促进再生 肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96% 前列腺素E1：改善生化和组织学指标，改善微循环 N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提高生存率,肝干细胞移植,干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞 多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术 将自体骨髓干细胞直接注入肝脏 采集方便, 不存在免疫排斥反应 干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被冷藏保存性” 在AHF治疗中有一定优势,生物人工肝支持治疗,原理

29、体外分离有生物活性的异种肝细胞替代肝脏的合成和解毒功能 主要类型 非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循环 生物人工肝：将同种或异种的全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成的体外装置 混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合,生物人工肝支持治疗,问题 临床治疗不够规范，方法也比较单一 需不断总结提高 基础研究相对薄弱 缺乏大规模、严格的随机对照研究 临床试用结果并不如预期那样满意,大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs,原代培养5d后的骨髓间充质干细胞(50,原代培养第3代的骨髓间充质干细胞(50,HGF诱导大鼠BMSCs合成AFP与PAS,HGF诱导BMSC第7天 AFP免疫细胞化学染色400,HGF诱导BMSC第14天 糖原染色400,骨髓间充质干细胞对大鼠急性肝损伤修复的影响,大鼠肝脏病理变化（HE400）A，B：3 d； C，D：7d； A，C：CCL4+BMSCs组； B，D：CCL4组,急