多基因遗传病医学幻灯片

1、第十二篇 多基因遗传病,第三节 哮喘,第二节 糖尿病,前 言,第一节 精神分裂症,前 言,一些常见病或多发畸形，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。也称为复杂性状或复杂疾病。,第一节 精神分裂症,联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。 2、情感淡漠、情感不协调 欠关心和体贴；反应迟钝，对生活和学习兴趣减小；情感日益淡 漠；丧失对周围环境的情感联系，情感倒错 。,第一节 精神分裂症（schizophrenia , SP）,一、临床特征,3、意志活动减退、缺乏 活动减少，

2、缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩。 4、幻觉、妄想和紧张 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均 具备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。 5、缺乏自知力 不承认自己有病，也不愿意接受治疗,第一节 精神分裂症,第一节 精神分裂症,画家梵高为精神分裂症患者,第一节 精神分裂症,Camille Claudel,华尔兹,第一节 精神分裂症,杨丽坤,第一节 精神分裂症,二、遗传因素,SP与遗传有关的依据： 患者子女患病机率为35%68%，正常人群仅为0.861 遗传度：70%80% 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍,第一节 精神分裂症,第一节 精神分裂症,第

3、一节 精神分裂症,有关SP的染色体畸变与细胞遗传学研究早在20世纪60年代 即已开展。已报道的染色体异常类型包括： 脆性染色体畸变； 染色体相互易位； 部分三体； 倒位； 缺失； 非整倍体；,第一节 精神分裂症,近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发 现精神分裂症有以下主要易感基因： DRD3基因 多巴胺过量是导致精神分裂症的主要原因 5-HTR2A 通过受体接到来调节人的神经活动 HLA KCNN3,第一节 精神分裂症,DRD基因（dopamine receptor ）,多巴胺为重要的神经递质，对调节人体的精神神经活动具有重要作用。 临床上很多SP治疗药物均为多巴胺受体阻断剂；

4、 DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关； DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，调节感情与思维； DRD4定位于11p15.5，51位CT可能与SP发生相关。,第一节 精神分裂症,5-HT是一种重要的神经递质，通过受体介导来调节人的神经活动； 临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的； 定位于13q14，基因产物为G蛋白偶联受体 分布于带状核、嗅结体、新皮质等,5-HTR2A基因（5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A）,第一节 精神分裂症,定位于6p21.3

5、1 ； 某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程； 研究证实HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关； HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。,HLA基因,第一节 精神分裂症,其他相关基因 茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2） KCNN3（1q21，钙离子激活的钾离子通道家族成员之一 ） 细胞色素P450（cytochrome P450，CYP，7q21.2-q21.3） 载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE，19q13.2） 单胺氧化酶基因（mo

6、noamine oxidase，MAO，Xp21.3）,第一节 精神分裂症,三、SP发生的环境因素,第一节 精神分裂症,第二节 糖尿病（diabetes mellitus，DM）,遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征； 以慢性持续血糖升高为共同特征； 伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱； 伴急、慢性并发症； 有绝对或相对的胰岛素缺乏；,一、临床表现,第二节 糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM） 自主神经类型疾病。常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。,第二节 糖尿病,胰岛素依赖型糖尿病（IDIM） 自身免疫性疾病。也称为I型糖尿病或青少年型糖尿病

7、，常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情；,二、糖尿病的分型：,1997年ADA/1999年WHO分型标准,GMD（妊娠期DM）,1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏细胞作出攻击并杀死他们，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为DM。,胰岛素依赖型糖尿病（IDIM）,非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM）,多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。 随

8、年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。,1型DM和2型DM主要特征比较,第二节 糖尿病,坏 疽,第二节 糖尿病,二、遗传因素,与遗传有关的依据： 家族史：25%-50% 遗传度：75% 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%,第二节 糖尿病,糖尿病的候选基因：,胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。,核基因,第二节 糖尿病,胰岛素受体基因 定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。,第二节 糖尿病,葡萄糖激酶（GCK）基因 GCK是糖代

9、谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻； GCK基因定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低； GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病 。,HLA多态性 各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。,第二节 糖尿病,mtDNA中tRNA基因3243位点AG突变与NIDIM相关。,线粒体基因,第二节 糖尿病,三、环境因素,肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使 胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高。 感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心 肌炎病毒 、胰岛感染，细胞破

10、坏 拮抗激素 胰高血糖素 其它 应激 、缺乏体力活动、药物等,第二节 糖尿病,第三节 支气管哮喘（bronchial asthma),外源性哮喘 刺激因素为抗原性的 内源性哮喘 刺激因素非抗原性因素,第三节 哮 喘,一、临床特征,临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常 并发慢性支气管炎和肺气肿。,第三节 哮 喘,第三节 哮 喘,二、遗传因素,IgE调节基因 IgE高亲和力受体链(FcRI )基因定位于染色体11q13区； 第14号染色体上T细胞抗原受体(TCR)基因。 决定支气管高反应性的相关基因 2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关。

11、 如16号位精氨酸被替换成甘氨酸(Arg16Gly16)、27号位的谷氨酰胺被替换成谷氨酸(Gln27Glu27)、34号位缬氨酸替换成蛋氨酸(Met34)、164号位的苏氨酸被替换成异亮氨酸(Thr164Ile164)。,第三节 哮 喘,其他哮喘易感基因 哮喘特异基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 决定非特异性IgE合成倾向的基因 决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能力的基因,第三节 哮 喘,哮喘连锁的候选基因和染色体定位,第三节 哮 喘,三、环境因素,外源性哮喘 吸入性过敏原、食物、药物,第三节 哮 喘,花粉,动物毛屑,尘螨,吸烟,海鲜 含人工添加的食品 豆类 核果类 含咖啡因者 某些水果：芒果，草莓，番茄等 含酒精的饮料 其他：如蛋，牛奶，香菇等,易诱发哮喘的食物,第三节 哮 喘,易诱发哮喘的药物,解热止痛药如阿司匹林 镇咳药与镇痛药如可待因、吗啡与镇痛新等 降血压药如