生理药理学：第五章 传出神经系统药物

1、第五章 传出神经系统药物,2020/12/16,主要内容,传出神经的分类。 传出神经系统受体的分型及主要效应。 掌握乙酰胆碱、去甲肾上腺素的合成过程、消失方式。 掌握传出神经系统药物的基本作用、分类及各代表药物。,2020/12/16,2020/12/16,中枢神经系统（central nervous system）,包括位于颅腔内的脑和位于椎管内的脊髓）:大脑、小脑、中脑、脑桥、延髓、脊髓等,2020/12/16,周围神经系统(peripheral nervous system),联络于中枢神经和其它各系统器官之间。周围神经的主要成分是神经纤维 传入神经系统：将来自外界或体内的各种刺激转变为

2、神经信号向中枢内传递的纤维称为传入神经纤维，由这类纤维所构成的神经叫传入神经或感觉神经。 传出神经系统：向周围的靶组织传递中枢冲动的神经纤维称为传出神经纤维，由这类神经纤维所构成的神经称为传出神经或运动神经。,2020/12/16,传出神经系统分类,1）按照传统的解剖学分类 传出神经系统包括： 植物神经系统 （vegetative nervous system） 运动神经系统 （somatic motor nervous system）,2020/12/16,传出神经系统,植物神经系统,运动神经系统,交感神经,副交感神经,（自主神经）,支配骨骼肌,支配心脏、平滑肌和腺体等效应器,2020/12

3、/16,2020/12/16,传出神经纤维的特点,运动神经系统 不需换元支配骨骼肌随意运动、呼吸。 自主(植物)神经系统 进入神经节换元，再到达效应器官。 交感神经 节前纤维短，节后纤维长。 副交感神经 节前纤维长，节后纤维短。 主要支配、调节平滑肌, 心肌和腺体等的活动。,2020/12/16,2）按传出神经末梢释放递质分类,胆碱能神经（cholinergic nerve） 去甲肾上腺素能神经 （noradrenergic nerve） 也称为肾上腺素能神经 （radrenergic nerve）,2020/12/16,自主（植物）神经系统分布示意图 胆碱能神经；肾上腺素能神经,2020/1

4、2/16,传出神经按递质分类,NE,ACh,交感神经节前纤维,交感神经节前纤维,ACh,NM,肾上 腺髓 质,副交感神经节前纤维,运动神经, a 受体,NN,ACh, a 受体,节后纤维,节后纤维,Adr,M-R,NN,ACh,ACh,NN,ACh,2020/12/16,胆碱能神经包括 1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维：汗腺、分泌神经、骨 骼肌血管舒张神经 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维,2020/12/16,二、传出神经系统的递质,递质(transmitter)当神经冲动到达末梢时,从末梢释

5、放的一种化学传递物称为递质.递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。 递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，或被酶所灭活。,2020/12/16,递质学说,1921 德国科学家Loewi 设计了离体双蛙心灌流实验，发现迷走神经兴奋时可释放一种物质，这种物质能使另一个离体蛙心产生收缩。 1926 Dale证明该物质是乙酰胆碱（Ach） 1936 获诺贝尔奖 1946 Von Euler 分离证明 交感神经末梢释放的递质是去甲肾上腺素（NA） 1971 获诺贝尔奖,2020/12/16,2020/12/16,递质在哪里合成？ 如何释放？,2020/12/1

6、6,突触：两个神经元相接触的部位,突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位。 突触后膜: 效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。 突触间隙: 前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有151000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。,2020/12/16,传出神经突触的超微结构,交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000 个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。,突触前膜,突触间隙,突触后膜,2020/

7、12/16,Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程,乙酰辅酶A+胆碱 胆碱乙酰化酶 Ach Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000-50000分子的Ach。,2020/12/16,胞粒外排exocytosis,当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，递质排入突触间隙。,2020/12/16,量子化释放（ quantal release）,每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。,2020/12/16,A

8、ch释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)所水解。每一分子的AchE 1min内可水解105分子Ach。,2020/12/16,2020/12/16,NA的生物合成、贮存、释放和消失过程,酪氨酸 多巴 多巴胺 NA,2020/12/16,囊泡,胞浆,酪氨酸,多巴胺-羟化酶,多巴脱羧酶,多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,NA,活性低 反应速度慢 对底物要求专一,反馈抑制,1.NA的合成,2020/12/16,2.NA的贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。,2020/12/16,3.释放,胞粒外排 量子化释放,2020/12/16,(1)

9、摄取(uptake) 摄取-1 (uptake-1)或神经摄取(neuroal up-take)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有7590%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。 摄取-2 (uptake-2)或非神经组织摄取（non- neuroal up-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA，摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。,4.NA的消失,2020/12/16,(2).灭活 摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破坏。 摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actecho

10、l-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破坏。 (3).释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。,2020/12/16,2020/12/16,传出神经系统的受体,受体具有两个功能： 一是识别自己特异的信号物质配体（表现在于两者的结合）。 二是将识别和接受的信号准确无误地放大，并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。 因此要使胞间信号转换为胞内信号， 受体的两个功能缺一不可。,2020/12/16,乙酰胆碱受体,M受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体，简称M

11、受体。 N受体：（配体门控型阳离子通道型受体 ）： 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为 烟碱受体。 除了突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体 M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,2020/12/16,肾上腺素受体,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。 受体又分为1 和2 。在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 受体又分为 1和 2。在突触前膜的 2兴奋时，促进递质释放(正反馈),2020/12/16,2020/12/16,受体的亚型,M受体亚型 用药

12、理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力不同,将M受体分为五种亚型,称为M1、M2、M3、M4、M5。 而用分子生物基因技术发现，M受体也有五种亚型，分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。,2020/12/16,各亚型的分布及功能,M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。 突触前膜：激动时抑制Ach释放。 神经节：神经节除极化。 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 瞳孔括约肌、睫状肌。 M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。 心脏：窦房结、心房，房室结、心室，激动时抑制。 M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋

13、收缩。 血管平滑肌扩张 中枢抑制 M4: 外分泌腺、平滑肌、中枢神经 M5: 中枢神经,2020/12/16,N受体亚型,N1受体：神经节N受体（NN）。 N2受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体（NM）。,2020/12/16,受体亚型及功能,1 受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管， 1受体 激动时血管收缩。 冠状血管收缩。 胃肠平滑肌松弛。 2受体：突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放 突触后膜（20%）: 皮肤、粘膜血管收缩， 胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。,2020/12/16, 受体,1受体：心脏， 1受体激动时心脏兴奋性增加， 心收缩力加强，传导加快，心率加快， 心输出量增加。 2受体：支气管

14、平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管 的2受体激动时均表现为扩张。 骨骼肌收缩。 糖原分解、糖异生、 脂肪分解。 突触前膜受体：激动时促进NA释放。 中枢受体：激动时交感神经活性增加。,2020/12/16,受体反应的分子机制,N受体：离子通道型受体 M受体、 受体、 受体：G蛋白偶联型受体,2020/12/16,N受体的反应机制,N2受体属于配体门控离子通道受体。N2受体是一种脂蛋白，由4种5个亚基组成，包括两个亚基，一个亚基，一个亚基，和一个亚基，其排列方式是：。 这5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在两个亚基上各有一个Ach结合位点，当Ach与亚基结合后，促使门控离子通道开放

15、，胞外Na+、Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。,2020/12/16,G蛋白介导的跨膜信号转导模型,G蛋白（GTP binding proteins）偶联的受体是指配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离子通道）的作用要通过G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。 G蛋白是异三聚体GTP结合调节蛋白的简称，其中亚基具有GTP结合活性。 G蛋白偶联受体的信号传导.swf,2020/12/16,G蛋白,G蛋白可分为兴奋性G-蛋白(Gs)和抑制性G-蛋白(Gi)。 Gs或Gi可分别引起效应器酶的激活和抑制而导致细胞内第二信使物质增加或减少。,2020/12/16,M受体激动时，M2、M4与抑制性G-蛋白(Gi)耦联，抑制磷酯酶C，激活K+通道而抑制Ca2+通道产生效应;M1、M3、M5与兴奋性G蛋白耦联。 1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)耦联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。 2受体与抑制性G-蛋白(Gi)耦联2受体，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。 2受体与(Gs) 耦联，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。,2020/12/16,传出神经系统的生理功能,2020/12/16,传出神经系统药物的基本作用及