免疫缺陷病-初明-2015.10.30

1、初明 北京大学医学部免疫学系教研室 病理楼307室 Tel：82801747 E-mail：,豆豆的明天,豆豆是一名4个月大的女婴，她的妈妈在第一次怀孕时早期自然流产，因此自从怀豆豆开始父母便视其为掌上明珠，虽然豆豆是足月剖宫产，生下后足7斤，围产期也都一切顺利。但是，出生后的豆豆似乎总是让父母不省心，从生下来不久就因为耳后窦道合并感染治疗了一段时间，满月后也总是感冒发烧，每次都要去医院住院打点滴才能好转。豆豆3个半月的时候，接种了卡介苗，之后两天开始发烧，体温最高39.2，接种部位的皮肤未见异常；3天前出现明显气促，于当地医院静滴头孢呋辛钠3天、甲泼尼龙2天，上述症状均没有明显好转；入院前2

2、天出现皮下多发硬结，以双下肢较多，于是转到某大型三甲医院治疗。入院查体：体重6.5kg，体温38.6，脉搏180次/min，呼吸62 /min，血压（下肢）95/57 mmHg，查体：精神萎糜，反应差，呻吟，面色灰白。全身见6个大小不等的皮下硬结，双下肢为多，直径0.83.2cm不等，中心呈紫红色，部分有破溃结痂，绕以红晕。患儿周身浅表淋巴结未触及。前囟平软。双鼻腔阻塞，见黄色混浊液体流出。呼吸急促，鼻翼扇动及三凹征阳性，口周明显发绀，双肺闻及少许中小水泡音。肝肋下5 cm，脾肋下1 cm，质地均匀，度。指、趾端明显青紫。神经系统查体无阳性体征,1.豆豆怎么了,耳后窦道合并感染； 满月后也总是

3、感冒发烧； 接种了卡介苗之后开始发烧，皮肤未见异常； 患儿周身浅表淋巴结未触及,免疫缺陷病,免疫缺陷病(immunodeficiency disease,IDD) 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征,临床特点,1)感染 患者对各种病原体的易感性增加,体液免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷,化脓性细菌 （葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌,气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病,细胞免疫缺陷,病毒、真菌、胞内菌、原虫,临床特点,2)肿瘤 恶性肿瘤的发病率明显升高。 (3)自身免疫病 自身免疫病的发病率明显升高。 (4)遗传倾向

4、1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传,分类,病因,原发性免疫缺陷病： （primary immunodeficiency disease, PIDD,获得性免疫缺陷病： （acquired immunodeficiency disease, AIDD,原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病（PIDD） 又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍，而导致免疫功能不全引起的疾病,分类,免疫细胞 免疫分子,适应性免疫缺陷： 原发性B细胞缺陷。 原发性T细胞缺陷 联合免疫缺陷,固有免疫缺陷： 补体缺陷。 吞噬细胞缺陷,原发性T细胞缺陷,X-性连锁无丙种球蛋白血症,

5、X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA） 最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。 临床特征： 反复化脓性细菌感染。 发病机制: B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态,X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA,X-性连锁无丙种球蛋白血症,明确诊断标准（XLA） 男性患者CD19+B细胞2%，并符合以下至少1项: Btk基因突变； Northern blot检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏Btk mRNA; 母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B细胞2,X-性连锁高IgM综合征,X-性连锁高IgM综合征（XLHM） 罕见的

6、Ig缺陷病，X性染色体连锁隐性遗传。 临床特征: 患者IgG,IgA,IgE缺乏； IgM增高，有时高达10mg/ml； 反复感染，尤其是呼吸道感染。 发病机制： X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能活化,性联高IgM综合征（XLHM,性联高IgM综合征,明确诊断标准 男性患者血清IgM至少高于相应年龄正常值2倍。 并符合以下任何一项: (1)CD40L基因突变。 (2)母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XLHM,选择性IgA缺陷,明确诊断标准： 4岁以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0.07g/L，而血清IgG和IgM水平正常。

7、疾病谱: 上呼吸道感染；过敏性疾病和自身免疫性疾病；反复感染，并可能发展为常见变异型免疫缺陷（CVID,常见变异型免疫缺陷,可以诊断标准（CVID） 男性或女性患者血清IgG、IgA水平明显降低，并符合以下全部标准: (1) 患者2岁以后发病； (2) 缺乏同族血凝素和对疫苗应答反应差； (3) 排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因,原发性T细胞缺陷,原发性T细胞缺陷,DiGeorge综合征-先天性胸腺发育不全 22号染色体某区域缺失，胚胎早期咽囊发育不全。 患者T细胞数目减少，B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗。 T细胞活化和功能缺陷 T细胞膜分子表达异常或者缺失。

8、 CD3或链基因变异：TCR减少或缺失。 ZAP-70基因变异导致TCR信号转导障碍,吞噬细胞缺陷,白细胞粘附缺陷 CD18基因突变使整合素2表达障碍。 白细胞趋化障碍 趋化因子受体基因突变，迟钝白细胞综合征。 慢性肉芽肿病 不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧,NADPH氧化酶系统的基因缺陷,细胞呼吸爆发受阻,杀菌能力下降,X染色体p21区内的b558基因突变,补体系统缺陷,补体固有成分缺陷 C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D 。 补体调节分子缺陷 C1INH、DAF、CD59。 补体受体缺陷 CR1、CR4、CR3。 补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿； 阵法性夜间血红蛋

9、白尿,获得性免疫缺陷病,恶性肿瘤 免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能。 营养不良 影响免疫细胞成熟，降低免疫应答水平 。 医源性免疫缺陷 免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。 感染 人类免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒； 风疹病毒；巨细胞病毒；EB病毒等,血气分析 （吸氧下静脉）： pH7.412(7.357.45)，PCO2 30.0 mmHg(3050 mmHg)， PO2 31.1mmHg(6090 mmHg)。 免疫球蛋白：IgM 0.18 g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)， IgA0.22g/L(0.2g/L左右)。 淋巴细胞亚群：CD3+ 29

10、%(5582%)，CD3 +CD8+ 20%(1125%)，CD3+CD4+ 4%(3358%)， CD16+CD56+ 3%(214%)， CD19+ 63%(1145%)。 血培养：铜绿假单胞菌。痰细菌培养：铜绿假单胞菌。人类免疫缺陷病毒抗体阴性。 X线胸片提示：支气管肺炎、胸腺缺如？肋骨头与椎体间隙增宽。 肺CT示：双肺多发炎症伴实变，未见胸腺影。头CT未见异常,2.豆豆怎么了,白细胞计数下降； 中性粒细胞百分比升高； 淋巴细胞百分比下降； 淋巴细胞亚群中T细胞比例？ 淋巴细胞亚群中B细胞比例,DiGeorge综合征,胸腺发育不全又称DiGeorge 综合征（1964年） 目前已知80%

11、-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失 染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病,DiGeorge综合征,胸腺发育不全,甲状旁腺发育不全,咽弓发育不良,咽弓发育不良,T细胞减少,反复感染,低钙血症,手足搐搦,心血管异常,法乐四联征和大血管异常（主动脉弓中断等,面颅发育异常,腭裂、人中短低位耳,DiGeorge综合征,CATCH 22（取共同的病损首位字母,Cardiac defects Abnormal facies Thymus hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia,心脏缺陷 面容异常 胸腺发育不良 腭裂 低血钙,DiGeor

12、ge综合征,面部特征： 鱼状唇， 眼间距宽， 耳朵位置偏低,DiGeorge综合征,明确诊断标准（DiGeorge综合征） 男性或女性患者CD3+T细胞降低。 并符合以下3项中的2项 (1) 心血管畸形； (2) 持续3周以上需要治疗的低钙血症； (3) 染色体22q11.2缺失。 疾病谱 心脏畸形；面部畸形；精神发育迟滞；反复感染等,DiGeorge综合征,外周血淋巴细胞计数减少（即1000个/mm2） CD3+T淋巴细胞减少明显 血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE生高 胸部X线片检查胸腺影缺如 血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低,实验室检查,T- B+Ig,X性连锁遗传的SCID约占总病

13、例的50%60%，最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变。 常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与c所启始的信号传递,重症联合免疫缺陷,重症联合免疫缺陷病,X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。 临床特征： T细胞，NK细胞减少或缺失。 B细胞数量正常，但几乎无功能。 发病机制: IL-2R链基因突变。阻断信号转导。 T细胞发育停滞于pro-T阶段。 B细胞和NK细胞发育受阻,JAK

14、3,重症联合免疫缺陷病,Development.133, 2605-16 (2006,Carrier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) Patient 1PCR-agarose gel electrophoresis,Causative gene: IL2RG in X-chromosome PCR amplified for each exon for sequencing No PCR product for amplification of exon 6, 7 and 8 Suspected large deletion, try other pri

15、mer pairs combination Deletion mutation including exon 7 and 2 primer site found (IVS6-71 to IVS7-11del487) Mother diagnosed as heterozygous carrier by PCR directly,Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencing,IVS6-17,Deletion in patient,Normal control: Intron 6,IVS7-1

16、1,Deletion in patient,Normal control: Intron 7,487bp deletion,Patient 1: deletion between Intron 6 and intron 7,Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon (TAA)created at position 342,

17、predicted premature termination (R285fsX342,T细胞亚群变化,B细胞和NK细胞变化,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,患X-SCID的David在无菌环境下生活，12岁时骨髓移植失败去世,常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍 此外，约50%的常染色体隐性遗传的SCID还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺陷,T- B-Ig,重症联合免疫缺陷,常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病,腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 ADA和PNP缺陷； 导致核苷代谢产物dAT

18、P或dGTP的蓄积； 对早期T细胞和B细胞有毒性作用； 且抑制核糖核苷还原酶，影响DNA合成； T、B发育停滞于proT/proB阶段； 导致T细胞和B细胞缺陷。 临床特征: 反复出现病毒、细菌和真菌的感染,重症联合免疫缺陷,ADA缺乏（SCID) PNP缺乏（CID） 遗传 AR AR 病因 dATP等堆积 dGTP 堆积 起病 婴儿期 婴儿期 表现 各种病原体感染 各种病原体感染 功能 T、B细胞代谢 T细胞代谢 免疫 Ig降低 Ig可降低 、B正常 T、B 降低 T 数量/功能下降 其它 部分存活 自身免疫性溶血 神经系统障碍,重症联合免疫缺陷,明确诊断标准（SCID） 2岁以内的患者具

19、有经胎盘传递而来的母体T细胞或CD3+T细胞低于30%，绝对淋巴细胞计数3109/L。 并符合以下至少1项 (1) 细胞因子共有的链基因突变； (2) JAK3基因突变； (3) RAG1/RAG2基因突变； (4) ADA活性低于对照2%或其2个等位基因均突变。 (5) IL-7R基因突变,豆豆的明天,入院后考虑豆豆患有严重肺部感染，合并呼吸衰竭，紧急给予相应治疗：亚胺培南西司他丁钠（泰能）+盐酸万古霉素（稳可信）抗感染以及丙球蛋白静脉输注增强免疫治疗，治疗2天后体温平稳，入院第4天医生发现豆豆口腔咽后壁及软腭发现黄白色脓性物，入院后第6天体温再次升高到38.2，且血红蛋白降到了66 g/L

20、。复查肺CT：双肺下叶渗出性病变较前吸收， 双肺上叶出现结节状影， 边缘有毛刺征。检测 1，3-D-葡聚糖1.33 mmol/L，考虑合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治疗，并输注滤白辐照红细胞0.5 U，第2天体温降至37.2左右。豆豆住院治疗2周后，复查血细菌培养阴性，复查肺CT：双肺下叶渗出较前明显吸收。医生告诉豆豆的父母，豆豆虽然目前病情平稳，但是很容易再出现类似的严重感染，建议他们考虑进一步的治疗，豆豆的父母看着憔悴的豆豆，伤心的落泪了，因为他们不知道豆豆的明天会怎样,3.豆豆的明天,丙球蛋白静脉输注； 泰能联合万古霉素抗细菌感染； 伏立康唑抗真菌感染； 输注滤白辐照红细胞,加强宣传与护

21、理，预防感染 感染时应用合适的抗生素治疗 对症治疗：胸腺发育不全给于钙剂和Vit D， T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，应先用射线（20003000rad）处理 血制品应严格筛查巨细胞病毒，以防血源性CMV感染 T细胞缺陷患儿禁种活疫苗,免疫缺陷病的治疗原则,B 细胞缺陷： IVIG T 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植 吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植 补体缺陷： 替补疗法： 血浆 基因治疗：ADA，SCID,免疫缺陷病的对症治疗,来源：一种为健康人静脉血来源的丙种球蛋白制剂，按蛋白质含量有10%、16%、165%等数种（国内制品浓度在10%以上），其中丙种球蛋白占95%以上。另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白（人胎盘血丙种球蛋白），即胎盘球蛋白，含蛋白质5%，其中丙种球蛋白约占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低，其用量应相应增大。 药理作用：注射丙种球蛋白是一种被动免疫疗法。它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。由于抗体与抗原相互作用起