中药药品技术转让注册申请审评要点

1、1,中药药品技术转让注册申请审评要点,注册处 马明 2014年1月,2,主要内容,概 述 基本要求 审评要点 小 结,一、概 述,3,4,本次技术转让的研究资料总依据是国家总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知（食药监办药化管2013101号，以下简称101号文）的内容，企业申报资料主要分为管理信息、综述、药学研究，这里我介绍的内容主要是药学研究部分，在101号文的附件2申报资料项目及要求第二申报资料说明中明确了“药学研究资料”按药品技术转让注册管理规定（国食药监注2009518号，以下简称518号文）中生产技术转让的有关要求来准备。,概 述,5,对技

2、术转让补充申请的审评，应严格按照38号文件要求，重点关注技术转让前后药品质量的一致性，技术转让过程不得涉及国家食品药品监督管理总局审评审批事项内容的变更（如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等）。,概 述,二、基本要求,6,7,一、一致性 不同于其他补充申请 “三者”一致性 转入方转出方国家标准,基本要求,8,一致性主要内容： 处方：药味及其剂量 工艺：工艺路线、工艺过程、工艺参数、 主要设备、生产中质量控制方法,基本要求,9,其他： 原料药：来源及质量控制 辅料及生产过程中所用材料： 种类、型号、用量和比例、质量标准 包装材料：材质、质量标准,基本要求,10,二、匹配性 生产规模：

3、 受让方生产规模的变化一般不超出转让方原规模的十倍或小于原规模的十分之一。 变化后的生产规模应符合大生产的一般原则。,基本要求,11,三、安全有效可控 质量标准：标准过低，应增加检测指标 中药注射剂：应符合中药天然药物注射剂 基本技术要求 中西复方制剂：化学药品溶出度研究、 生物利用度对比研究,基本要求,12,四、申报资料 综述（摘要）：综合评价转让前后的一致性等 正文（主要内容）：对比研究资料及其结论 附件（参考资料）：正文所涉及的证明性资料,基本要求,13,遵循简单、明了、充实、清晰原则，采用对比研究的方法 充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度 注意前后资料表述的连贯性和一致

4、性 注意对比研究资料和附件资料的关系,基本要求,14,附 件,转让双方的工艺规程 原注册的申报资料 工艺验证资料 质量标准、质控方法研究资料 购买证明 批准证明性文件 ,基本要求,15,正 文 按照“一般要求”的内容,对附件进行归纳与提炼，采用对比研究的方式，以图表和文字进行表达。,基本要求,三、审评要点,16,17,5.1工艺研究资料 5.2原料药生产工艺的研究资料 5.3制剂处方 5.4质量研究工作的试验资料 5.5样品的检验报告书,5.6药材、原料药、辅料等的来源及质量标准检验报告书 5.7药物稳定性研究资料 5.8直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准,518号文规定 5.药

5、学研究资料,审评要点,18,提供转出方详细的品种信息和资料是评价的基础,原辅料来源及质量标准 生产工艺路线 工艺参数 生产规模 生产设备（型号、原理、产能、生产厂家） 制剂处方（具体数据或范围）,批生产数据（批量、投料量、出膏量/率、各生产工序情况、辅料用量、成品量/率等） 质量控制方法 稳定性研究数据和结果 内包装材料等资料 ,审评要点,19,（一）国家药品标准情况 1.明确标准出处： 中国药典（包括增补本） 部颁标准（中药成方制剂等） 局颁标准（注册标准、地升国）,审评要点,20,（一）国家药品标准情况 2.明确最新版次 以中国药典（包括增补本）为基准 药品注册标准不得低于中国药典的规定

6、关注国家标准修订情况,审评要点,21,（一）国家药品标准情况 3.明确主要内容 国家标准中处方药味（饮片名称、剂量、炮制方法）、制法（主要工艺步骤、工艺参数、制成总量）、用法用量（给药途径或方式、用量）应完整明确。,审评要点,22,（一）国家药品标准情况 4.其他 毒性药味：(大毒剧毒等)用量、炮制情况 化学药品：主要不良反应、撤市情况 可 控 性：质量标准可控性 ,审评要点,23,（二）国家标准处方 组成：中药饮片 有效成份 有效部位 中药提取物 ,审评要点,“三者”必须一致，不能变更,24,（二）国家标准处方 中药饮片 应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。 炮制品应明确具体方法、炮制标

7、准等。 转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。,审评要点,25,（二）国家标准处方 中药饮片 基原、入药部位等“三者”应相同，产地转让双方应尽量保持一致。 多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。,审评要点,26,（二）国家标准处方 中药饮片 购买来源：转让双方应有合法的饮片供应商，提供购销合同、供应商的资质证明、购买清单、发票复印件等。 饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂粟壳、麝香、羚羊角等。,审评要点,27,（二）国家标准处方 中药饮片 购买来源： 如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛黄，应提供相关的批准证明性文件。,审评要点

8、,28,（二）国家标准处方 中药提取物、有效成份、有效部位 转让双方在来源、制备工艺、质量控制、关键指标等方面应保持一致。提供对比研究资料。 购买的应提供有关购买证明等资料。 有批准文号的应提供有效的批准证明性文件。,审评要点,29,（三）工艺研究要求 一致性：,审评要点,生产工艺 设备原理 工艺参数 生产过程 生产中质量控制方法,30,（三）工艺研究要求 匹配性：,审评要点,生产规模 设备参数,31,工艺路线：不得改变 工艺参数：不得改变 生产设备：设备原理应一致，生产能 力应与生产规模相一致 生产过程：一致,技术要求,审评要点,（三）工艺研究,32,生产中过程中所用材料：来源和质量一致 生

9、产中的质量控制方法： 应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间等 规 模：1/1010倍,技术要求,审评要点,（三）工艺研究,33,（三）工艺研究 转让双方的工艺流程图应涵盖主要工艺步骤、工艺参数，有相应的洁净级别，有各物料的加入顺序及主要监控环节。转让双方应保持一致。 转让双方应有明确批量数据，并与生产设备产能相适应。生产规模不一致的，差异应控制在1/1010倍。,审评要点,34,（三）工艺研究 以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进行评价。 工艺研究除包括提取、纯化、成型

10、等主要工艺过程，还应包括饮片前处理、包装等（每一个单元的操作都要详细的描述是否一致）。,审评要点,35,（三）工艺研究 前处理工艺评价要点： 前处理方法与过程应一致 生产饮片规格应一致 粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致,审评要点,36,（三）工艺研究 提取工艺评价要点： 提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致。 提取用溶媒及用量、次数、温度、时间等参数应相同。,审评要点,37,（三）工艺研究 提取工艺评价要点： 浸膏或干浸膏得率范围应一致。 提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。,审评要点,38,（三）工艺研究 纯化工艺评价要点： 纯

11、化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。 应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。,审评要点,39,（三）工艺研究 浓缩或干燥工艺评价要点： 浓缩或干燥工艺原理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。 应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。,审评要点,40,（三）工艺研究 浓缩或干燥工艺评价要点： 变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。,审评要点,举例 减压干燥改为喷雾干燥,原工艺:湿法制粒后减压干燥，受热时间长，效率低，干燥困难，损耗大。 现工艺:改为喷雾干燥

12、 分 析: 1.对药物（非热敏、非挥发）成分的影响 2.变更后引起药物成分含量的明显变化,不属于I类变更。,41,审评要点,42,（三）工艺研究 浓缩或干燥工艺评价要点： 如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。 如变更为特殊干燥方法或设备，如微波干燥，应判断为不一致。,审评要点,43,（三）工艺研究 成型工艺评价要点： 转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。 国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如未明确，转入方应与转出方保持一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。,审评要点,44,（三）工艺研

13、究 成型工艺评价要点： 成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。 应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。,审评要点,45,饮片前处理方法改变,举 例,审评要点,46,转让双方提取单元操作生产设备对比表,举 例,审评要点,举 例工艺路线改变：混合提取改为单独提取,原工艺:黄连、黄柏、赤芍、白芍、车前子混合提取，滤液浓缩至1.25-1.30（50）的清膏 变更后:“黄连、黄柏”与“赤芍、白芍、车前子”单独提取，滤液浓缩至1.08-1.12（50）的清膏 原 因：原工艺盐酸小檗碱和芍药苷转移率低 分 析: 1.变更后含量

14、显著提高。 2.属于类变更。,47,审评要点,48,举 例,转让双方混合单元操作生产设备对比表,审评要点,49,举 例,转让双方干燥单元操作生产设备对比表,审评要点,50,举 例内控工艺参数改变,不一致,审评要点,51,举 例浸膏量不同,不一致,审评要点,52,举 例制剂处方不同,不一致,审评要点,举 例 口服液增加灭菌和冷藏工艺,分 析:属于类变更。,53,审评要点,54,（三）工艺研究 制剂处方 一般由饮片细粉、浸膏、干浸膏、挥发油、有效成份、有效部位、辅料、溶剂等组成。转让双方的制剂处方组成和用量应一致，提供对比数据，其中浸膏、干浸膏、调整总量的辅料或溶剂的用量可以用范围表示。,审评要点

15、,55,（三）工艺研究 生产过程中的质量控制 详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方应保持一致。,审评要点,56,（三）工艺研究 工艺验证资料 转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工艺规程。,审评要点,57,（四）原料药制备工艺 主要是中药有效成份制剂和有效部位制剂所用原料药，要求基本同上。,审评要点,58,（五）质量研究 转让双方应提供制剂的质量标准、质量对比研究资料，对比资料中增加的质控指标应提供方法学考察资料，并附有图谱、照片等。 通过对比研究，转让双方药品的质量应基本一致。,审评要点,59,（五）质量研究 应增加检测指标进行对比研

16、究的： 未建立中药药味含量测定 中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查 含有毒性饮片的未建立质控方法 中药注射剂应符合中药、天然药物注射剂基本技术要求中质量研究和质量标准要求,审评要点,60,（五）质量研究 对转出方批准证明性文件中的有关要求应进行说明，提供研究资料。,审评要点,61,（六）检验报告书 提供连续生产的3批样品的检验报告书 检验数据要具体，不能用符合规定来表述,审评要点,62,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告 应提供处方药味（中药饮片、中药提取物、有效成份、有效部位等）、辅料、生产过程所用材料（乙醇、大孔吸附树脂等）的符合药用要求的来源资料、质量标准、检验报告书等

17、，并逐一提供转让双方的对比资料，说明一致性情况。,审评要点,63,中药饮片 可在质量标准、来源、基原、产地、炮制方法、前处理等项目进行对比。 转让双方所用饮片的质量应一致。,审评要点,64,炮制方法,举 例,审评要点,65,饮片质量标准、基原北败酱,举 例,审评要点,66,饮片质量标准、基原白花蛇舌草,举 例,收载在中国药典附录和地方药材标准中，不少于20个质量标准，但基原均相同 “本品为茜草科植物白花蛇舌草Oldenlandia diffusa(Willd.)Roxb.的干燥全草。”,审评要点,67,中药提取物 有效成份 有效部位,可在质量标准、批准文号、生产厂、购销渠道、纯度（含量）等项目

18、进行对比。 转让双方所用上述药味的质量应一致。,审评要点,68,举 例,以下情况不允许改变： 1.黄芩药材改为黄芩提取物 2.转出方自行生产黄芩提取物，改为购买,审评要点,69,辅料 转让双方的辅料应符合药用标准，首选具有国家标准和批准文号的辅料，并有合法来源。 可在执行标准、主要质控指标等项目进行对比。转让双方具有一致性。,审评要点,70,生产过程中所用材料 如提取用溶媒、调节酸碱的物质、过滤的材料、纯化工艺所用材料等应符合药用要求。 转让双方所用材料的型号或级别、标准、处理方法、质控要求等应保持一致。,审评要点,71,（八）稳定性试验资料 按照中药、天然药物稳定性研究技术指导原则提供转入方的稳定性试验资料。 一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。（对受让方生产的3批样品进行36个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转让方