生物技术制药：一种未检测到耐药性的新型抗生素--Teixobactin

1、1,一种未检测到耐药性的新型抗生素-Teixobactin,2,背景,1928年，弗莱明发现了第一种抗生素青霉素 抗生素自上世纪40年代应用于临床 现今临床所用的抗生素大多来自于土壤的微生物培养分离而得，但由于重大平板计数异常现象(Great plate count anomaly)，可在实验室培养的微生物仅占土壤微生物的1%,3,1,2,3,目 录,4,5,4,新型抗生素-Teixobactin,Nature报导了一种名为Teixobactin的新型抗菌化合物 一种罕见的缩酚酸肽，由Eleftheria terrae细菌产生 能杀死多种细菌，如结核分枝杆菌、难治性肠球菌 不产生耐药性 抗菌效

2、果优于万古霉素,5,Eleftheria terra菌,Eleftheria terra菌隶属于革兰氏阴性菌里的变形菌门（Proteobacteria） 变形菌门分、与五個纲 Eleftheria terra属-变形菌门Aquabacteria属,6,作用機制,金葡菌用Teixobactin 治疗，以脂类I、脂类II 或十一异戊二烯焦磷酸盐作为底物，均导致肽聚糖生物合成反应呈剂量依赖性抑制 Teixobactin 与肽聚糖前体( 脂类II 的高保守基序) 特异性作用，抑制细胞壁合成 作用机制类似于万古霉素,7,作用機制,结合脂质II（肽聚糖前体）和脂质III（细胞壁磷壁酸的前体）上一段高度保守

3、的基序从而抑制细胞壁的合成 阴性菌无作用，阳性菌特别有效 攻击脂质,8,培養分離,该细菌在实验室难以培养 新型的培养装置-ichip 土壤样品来自缅因州草地 SMS培养基培养，转移到iChip,土壤,樣品,9,培養分離-ichip技術,使用iChip能提高微生物生长率 iChip将细菌分离成多个单一菌落 iChip放置于土壤中，两边的通透性薄膜能使营养物质扩散到iChip的小孔中,10,培養分離篩查抗菌活性,转移iChip上各个菌落到SMS培养基，挑选出具有繁殖能力的菌落 菌落稀释成发酵液，培养、蒸干、DMSO悬浮，得到提取物 点样于含金黄色葡萄球菌琼脂平板上，培养 若出现抑菌圈，表明具抗菌活

4、性,11,最有前景的當屬Teixobactin,培養分離,通过ichip已经成功培养出了10000种土壤细菌，对其进行筛查，发现其中许多细菌可以生产抗生素 发现了25种新型抗菌物质,12,臨床前研究,动物细胞毒性-Teixobactin对哺乳动物NIH/3T3细胞和Hepg2 细胞在100 mg/ml浓度下没有毒性（最高剂量测试），没有产生溶血现象，也没有与DNA结合,13,臨床前研究,体内疗效-Teixobactin以比万古霉素更低的剂量让被感染的小鼠达到了100%的存活率。结核分枝杆菌也能被Teixobactin殺死 体外遗传毒性-采用体外微核法，结果表明在125g/ml的最大剂量浓度下没

5、有显示出遗传毒性,14,分析,主要缺陷是溶解度较差，科研人员正对其结构进行改造，以达到人体理想的循环剂量 临床试验中未知的毒副作用和有效性,15,展望,预计两年内进入临床试验阶段。有望成为该类新生代抗生素的上市第一药 产生Teixobactin的微生物产量较高，尚无必要施加人工干预优化产出 ichip可用于寻找新型抗阴性菌的抗生素,16,參考文獻,1 Spellberg. B.& Shlaes, D. Prioritized current unmet needs for antibacterial therapies. Clin. Pharmacol. Ther. 96,151-153(20

6、14). 2 Lewis, K. Platforms for antibiotic discovery. Nature Rev. Drug Discov. 12,371-387(2013). 3 Degen, D.et al. Transcription inhibition by the depsipeptide antibiotic salinamide A.eLlife 3.e02451(2014). 4 Schneider, T. et al. Plectasin, a fungal defensin, targets the bacterial cell wall precursor Lipid II, Science 328,1168-1172(2010). 5 Auch, A. F., von Jan, M., Klenk, H. P. & Goker, M. Digital DNA-DNA hybridization for microbial species delinea