病理生理学：肝功能不全

1、肝 功 能 不 全,Hepatic insufficiency,肝 脏 的 特 点,1,Diagram 2,Diagram 3,最 大,再生能力最强,功 能 最 多,Diagram 2,Diagram 3,3,2,正 常 肝 脏 的 功 能,代 谢 功 能:,分 泌 功 能:,免 疫 功 能:,合 成 功 能:,解 毒 功 能、激 素 灭 活,糖、脂 肪、蛋 白 质,胆 汁 ，并 对 脂 肪 消 化 吸 收,Kupffer细 胞 吞 噬、清 除 （异 物、病 毒、细 菌、毒 素）,凝 血 因 子、蛋 白 质(白蛋白12g/d),生 物 转 化 功 能:,肝脏细胞损害(变性、坏死、肝硬化等）,各

2、种功能严重障碍（代谢、分泌、合成、解毒、免疫等）,机体出现一系列临床综合征 （黄疸、出血、感染、肾衰及肝性脑病等）,肝 功 能 不 全 ( hepatic insufficiency ),肝功能衰竭（hepatic failure),授 课 大 纲,病因,生物性因素,化学性因素,胆道阻塞,营养性因素,遗传性因素,免疫性因素,生物性因素：病毒,约57.6%的人口过去曾或现在正受到乙肝病毒的感染 目前有1.2亿人携带慢性乙肝病毒 目前慢性乙肝患者约3000万,慢性乙肝是中国第一大传染病,生物性因素：寄生虫,理化性因素：酒精,中 晚 期 肝 癌,肝毒性物质,遗传性因素：肝豆状核变性,代 谢 障 碍

3、水、电 解 质 代 谢 紊 乱 胆 汁 分 泌 和 排 泄 障 碍 凝 血 功 能 障 碍 生 物 转 化 功 能 障 碍 免 疫 功 能 障 碍,2,蛋 白 质 代 谢,3,脂 质 代 谢,糖 代 谢,肝内糖原储备减少,肝细胞内质网 葡萄糖-6-磷酸酶破坏,高胰岛素血症,低 血 糖,蛋 白 质 代 谢,球蛋白 ,血浆蛋白 含量改变,低白蛋白血症,白蛋白 ,(A/G) 1(正常1.3-2.5) 提示：慢性肝实质性损害,肝脏合成与分泌的主要蛋白质,1. 低血糖 糖代谢障碍：低血糖 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症,当肝功能受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多，而又不能有效地运出，中性脂肪在肝细胞内堆

4、积导致脂肪肝（肝内脂肪积聚超过肝重的5%）。,脂 类 代 谢 障 碍,脂肪肝(Fatty Liver),二、 水、电解质代谢障碍,低K+ADS,腹腔内液超过 200ml,肾小球滤过率降低；醛固酮过多； ADH、ANP减少,摄取 运载 酯化 排泄,黄疸：由血清胆红素浓度增高引起的巩膜、皮肤、粘膜、 大部分内脏器官和组织以及某些体液的黄染。,凝血功能障碍,生 物 转 化 功 能 障 碍,药 物 代 谢 障 碍 解 毒 功 能 障 碍 激 素 灭 活 功 能 减 弱（胰 岛 素、 雌 激 素、ADS、ADH）,主 要 在 肝 脏 代 谢 的 激 素,蜘蛛痣,肝掌,雌激素小动脉扩张,男 性 乳 腺 发

5、 育,肠 源 性 内 毒 素 血 症,侧枝循环建立 枯否细胞功能受到抑制 内毒素从结肠漏出过多 内毒素吸收过多,免 疫 功 能 障 碍,Clinical Example,患者，男，62岁，20年前患过乙型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大

6、在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。 化验：胆红素34.2mol/L，SGPT 120u，血氨120 g/dl。,Questions,1. 患者可能患什么疾病？ 2. 患者主要临床表现是如何产生的？ 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？理论 依据是什么？,概念、病因、 分类,诱 因,防治原则,发病机制,肝 性 脑 病（hepatic encephalopathy ,HE),是 继 发 于 严 重 肝 病 的 神 经 精 神 综 合 征。,定 义,肝 性 脑 病,晚期肝硬变最为常见 急性、亚急性肝坏死（肝炎、肝中毒） 肝癌晚期 严重胆道疾患，部分门

7、-体分流术后,常见病因,A型：为急性肝衰竭相关的脑病 B型：门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流,分 类,分 类,Clinical manifestation,明显异常 极慢波,各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。,昏迷，不能唤醒,四期,有异常波形,对称性慢波,各种神经体征持续或 加重,以昏睡和精神错乱为主,三期,特征性异常 对称性慢波,有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤明显。可出现不随意运动及运动失调。,以意识错乱、嗜睡、行为失常为主,二期,多数正常,可有扑翼(击)样震颤,

8、轻度性格改变和行为失常,一期,脑电图,神经体征,精神状态,分期,分 期,一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常。欣快、反应迟钝、有轻度的扑击样震颤.,二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向理解力减退及精神错乱。经常出现扑击样震颤等.,三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主.,四期（昏迷期）：神志丧失、不能唤醒。,肝性昏迷 ( hepatic coma ),严 重 肝 病 (severe liver diseases),脑 病 (encephalopathy),？,肝性脑病,氨中毒,二、肝性脑病的发病机制,（一）氨中毒学说 （ammonia intoxication hypot

9、hesis）,动物实验 临床发现,氨中毒学说:,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,氨的来源： 肠道：75% 肾 骨骼肌 氨的清除： 合成尿素 其他,鸟氨酸循环 (Ornithine Cycle),精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鸟氨酸Ornithine,+4ATP,血 氨 增 高 的 原 因,正常血氨浓度：不超过59 mol/l,血氨的生成,血氨的清除,精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鸟氨酸Ornithine,

10、+4ATP,血氨清除不足,血 氨 增 高 的 原 因,NH3,urea,血 NH3,门- 体分流,protein,NH3,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,门-体分流,肝衰竭,氨 清 除 不 足,肠粘膜 淤血、水肿,肠蠕动 减弱,胆汁分泌 减少,肝肾综合征,氮质血症,上消化道出血,氨在肠道内的存在形式：,不易排出,易排出体外,肠 道,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,经肠道排出,酸透析,乳果糖分解成乳酸+醋酸,谷氨酰胺 NH3,肾血管,小管腔,肾小管上皮细胞,酶,碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂，可引起血氨升高,肌肉收缩加剧,总结：血氨增高的原因,血氨升高引起肝性脑病的机制

11、,1,2,3,干 扰 脑 细 胞 能 量 代 谢,使 脑 内 神经递质 发生改变,对 神 经 细胞膜的 抑制作用,兴奋性神经递质、抑制性神经递质,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,NH3,胆碱,乙酰胆碱,丙酮酸脱氢酶,NADH,KGDH,兴奋性神经递质减少：谷氨酸、乙酰胆碱 抑制性神经递质增加：谷氨酰胺、-氨基丁酸,先增多 后减少,葡萄糖,丙酮酸,乙酰辅酶A,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,NH3,胆碱,丙酮酸脱氢酶,NH3,-氨基丁酸,NADH,KGDH,乙酰胆碱,氨抑制丙酮酸脱氢酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP 抑制-酮戊二酸脱氢酶三羧酸循环不能正常AT

12、P NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP Na+-K+-ATP酶活化，消耗ATP,氨对脑能量代谢及神经递质的影响,葡萄糖6-磷酸葡萄糖,乳酸 丙酮酸 乙酰辅酶A,胆碱 乙酰胆碱,+,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,-氨基丁酸,琥珀酸,ATP,谷氨酸,NAD NADH,NADH,NAD,+ NH3,NADH,NAD,谷氨酰胺,+ NH3,ATP,细胞膜：抑制 Na+-K+-ATP 酶的活性， NH3与K+竞争入胞 线粒体膜：PTP开放，线粒体肿胀，能量生成障碍,Na+-K+-ATP酶,Na+,Na+,K+,K+,|Em| ,大脑边缘系统兴奋,氨中毒学说总结

13、:,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,侧支循环,其它组织产NH3,脑干网状结构 上行激动系统,脑干网状结构的上行激动系统与觉醒,正常神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺,严重肝病患者体内蛋白质代谢产生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺），与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺在结构上很相似，但其生理效应极低，不能正常地传递神经冲动。因而脑干网状上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而发生昏迷。,HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,去甲肾上腺素

14、,苯乙醇胺,多巴胺,羟苯乙醇胺（鱆胺）,正常神经递质,假性神经递质,酪氨酸,多巴,DA,NE,苯丙氨酸,羟化酶,羟化酶,脱羧酶,-羟化酶,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,假性神经递质的产生：,脑干网状结构,功能 维持大脑皮层的兴奋性 睡眠的周期与觉醒 神经递质 乙酰胆碱 NE，DA（主要） 氨基丁酸，谷氨酸,假 性 神 经 递 质 学 说 补 充,黑 质 纹 状 体 环 路,(三) 血浆氨基酸失衡学说,血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少, 正常：BCAA/AAA=33.5 肝性脑病：BCAA/AAA=0.6 1.2,苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸

15、,亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸,主 要 在 肝 脏 代 谢 的 激 素,1.氨基酸失衡的原因,AAA 主要在肝脏代谢；BCAA 主要在肌肉组织代谢 胰岛素 胰高血糖素,促进肌肉摄取利用BCAA,促进组织蛋白分解释放AAA,2.AAA与肝性昏迷,血浆氨基酸失衡的后果: 使正常神经递质的产生受到抑制； 并产生大量的假性神经递质,血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 支链氨基酸(BCAA)减少,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟 化,酪胺,羟苯乙醇胺,羟化,-羟化,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙aa,酪aa,羟化,脱羧,-羟 化,血浆氨基 酸失衡的发生机制,芳香族AA,芳香族AA,芳香族AA,代谢,胰岛素 胰高血

16、糖素,支链AA,芳香族AA,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,5-羟色胺,支链AA,其它来源芳香族AA,血浆氨基酸失衡学说基本论点,当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，或是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展.。,（二）GABA学说 （GABA hypothesis）,GABA的生成代谢：,谷氨酸,GABA,谷氨酸,琥珀酸半醛,琥珀酸,（肠）,-脱羧酶,（CNS）,-转氨酶,肝,

17、CNS,谷AA,氨基丁酸,氨基丁酸,氨基丁酸,抑制脑功能,代谢,氨基丁酸,GABA 作 用 示 意 图,突触后神经元超极化,产生抑制作用,锰 硫醇 短链脂肪酸 酚 吲哚,五、其它神经毒质,综 合 学 说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA转氨酶 活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT 正常递质,脑内GABA,三、 肝性脑病的诱因,1,2,3,氮的负 荷增加,血脑屏 障通透 性增强,脑敏感 性增高,氮负荷增加 高蛋白饮食、消化道出血/氮质血症、碱中毒 、感染等 血脑屏障通透性增强 细胞因子（IL-6、TNF-）饮酒、高碳酸血症、脂肪酸 脑敏感性增加 止痛药、镇静药、麻醉药；

18、电解质紊乱、感染、缺氧,三、肝性脑病的影响因素,诱 发 因 素,出 血,曲张的食管 下端静脉破裂,血液中蛋白分解,氨产生增加,诱 发 因 素,感 染,感染,四、HE防治基础,防止诱因 降氨治疗 乳果糖分解成乳酸+醋酸酸透析 纠正碱中毒 应用谷氨酸或精氨酸、鸟氨酸 抗生素（新霉素） 提高正常神经递质 L-dopa 纠正氨基酸失衡 氨基酸混悬液（BCAA占总氨基酸量25%，AAA占2%） 肝移植,肠 道,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,经肠道排出,酸透析,第三节 肝肾综合征,（Hepatorenal syndrome, HRS）,类 型,肝肾综合征,肝性功能性 肾衰竭,肝性器质性 肾衰竭,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液,血容量,肾血流量,GFR ,肾血管收缩,交感-肾上腺髓质系统、 肾素-血管紧