免疫调节免疫学

1、1,湖北理工学院精品课程,医学免疫学,2,免疫调节,immunoregulation,3,内容,第一节,免疫调节是免疫系统本身具有的能力,第二节,固有免疫应答的调节,第三节,抑制性受体介导的免疫调节,第四节,调节性,T,细胞参与免疫调节,第五节,抗独特型淋巴细胞克隆对特异性,免疫应答的调节,第六节,其他形式的免疫调节,4,基本概念,免疫调节,immunoregulation,是指在抗原驱,动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞,与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间,的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时,限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在,遗传基因控制下由多因素参与的调节过程,5

2、,第一节,免疫调节是免疫系统本身具有的能力,一、感知与调节,对应答的感知是启动调节的前提。调节包括正,向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定,感知与调节可以由免疫系统自行实施，而不依赖外,界的力量,6,抗原,抗原,对照组,实验组,45,天后测血清中,抗体滴度,第,55,天家兔与未免疫兔作,血清交换,实验组,交换血清,50,55,60,65,70,抗,体,滴,度,对照组,免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动反馈调节,免疫后天数,7,二、应答与调节,负反馈调节是免疫调节的主流。在启动免疫应答之,后，免疫系统凭借其负向调节，恢复自身内环境稳定,三、调节与干预,免疫干预由人为介入，免疫调节洗自然

3、发生。免疫,干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节,途径进行变革两个方面,四、调节与疾病,免疫调节是由多因素参与的生物学现象。任何一个,调节环节失误，将引起或加剧诸如自身免疫病、过敏,持续感染和肿瘤等,8,第二节,固有免疫应答的调节,一、炎症因子分泌的反馈调节,TLR,与,PAMP,结合后，通过,NF,B,和,MAP,激酶相关信号,途径，激活促炎因子基因，通过炎症反应清除病原体感染,为防止过量炎症介质造成的损害，免疫系统将对,TLR,介导的,炎症应答实施调节,固有免疫应答中的双时相反馈机制,效应期,PI3K,使,PIP3,磷酸化，活化,PKB,与,ASK1,阻抑,NF,B,和,MAP,

4、激酶参与的信号途径，遏制炎症反应细胞因子基因的转录,耐受期：多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对,TLR,信号转导,的抑制，致持续性免疫低反应,9,细,胞,应,答,强,度,炎症反应时间,固有免疫应答中的双时相负向调节,效应期,特点：维持适当的反应强度,耐受期,特点：无反应性,早期,晚期,MAPK,刺激信号,NF,B,P13K,抑制信号,抑制信号,IRAK-M,SOCS-1,10,固有免疫中针对,TLR,信号转导的反馈调节,11,二,SOCS,蛋白调控细胞因子的分泌,细胞因子信号转导抑制蛋白,suppressor of,cytokine signaling, SOCS,反馈调节,jak-STA

5、T,信号途径。见下图,12,SOCS,通过阻抑信号转导对细胞因子的生物学效应实施反馈调节,13,A,细胞因子未与受体结合,JakPTK,和转录因子,STAT,处于未激,活状态,B.CK,结合受体后，受体分子成簇,Jak,发生相互磷酸化而激活,使受体胞质部分酪氨酸,Y,残基发生磷酸化,pY,后者招募,STAT,并由,Jak,使其发生磷酸化,STAT,二聚体形成并转位，启动多种基,因,X,Y,Z,转录，行使生物学效应。同时,SOCS,基因被激活,C,产生的,SOCS,蛋白分别与,Jak,及胞质中受体分子活性部位结合,抑制,Jak,及,STAT,活性，并通过细胞泛素化程序引发蛋白质降解,D,框内为,

6、SOCS,蛋白家族结构图,只列出前四个成员,注意,OCS1,和,SOCS3,的,N,端区带有激酶抑制区,红色,可以高亲和力结合,Jak,并使其失活,14,三、补体调节蛋白对补体效应的调节,补体活化的调控，既可有效杀伤病原体，又可避免,对自身组织和细胞的损伤,1,抑制经典途径途径中,C1,的形成,C1INH,2,抑制补体转化酶的形成和促使其解离：如衰变加速因,子,DAF,C4BP,CR1,CD35,I,因子,H,因子，膜辅蛋,白,MCP,CD46,3,抑制攻膜复合物,MAC,的形成：膜裂解抑制物,MIRL,CD59,15,第三节,抑制性受体介导的免疫调节,免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸

7、化，即蛋白,质肽链上的某些氨基酸残基可以从,ATP,得到一个磷酸根。对免,疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶分别参与活化及抑,制信号的传递。而蛋白酪氨酸激酶,PTK,和蛋白酪氨酸磷酸,酶,PTP,功能的行使，必须被招募到胞膜内侧，靠近受体跨,膜分子,后者有赖于,ITAM,与,ITIM,分别招募胞浆中功能相反,的,PTK,和,PTP,一,免疫细胞激活信号转导的调控,1,信号转导中两类功能相反的分子,16,第三节,抑制性受体介导的免疫调节,2,免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体,激活性受体,带有,ITAM,招募,PTK,启动激活信号的转导,抑制性受体,带有,ITIM,招募,PTP,抑制激活信

8、号的转导,17,磷酸化,去磷酸化,招募,PTP,Syk,阻断,抑制,BCR,交联,抗,BCR,抗体,Ag-Ab,复合物,FcR,B,Ig,Ig,pY,ITAM,Syk-PTK,pY,ITIM,Src-PTK,SHP-1,SHIP,PLC,Vav,B,细胞活化,抑制性免疫受体的负向调节作用针对激活性,免疫受体启动的信号转导,18,二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节,1,共信号分子对,T,细胞增殖的反馈调节,T,细胞活化需要双重信号,第一信号,TCR,和,pMHC,的结合,第二信号,B7,家族和,TNFR,超家族成员的结合,激活性信号,CD28,B7,抑制性信号,CTLA-4,B7-1/B7

9、-2,PD-1,PD-L1/PD-L2,抑制严格针对已激活的,T,细胞，并出现在高强度特异,性免疫应答之后,19,协同刺激分子与相应受体的调节,20,ITAM,2,1,CD3,TCR,APC,B7,CD28,CD3,TCR,APC,B7,CTLA-4,ITIM,24h,激活,抑制,共信号分子,CTLA-4,的诱导性表达和对,T,细胞活化的反馈性调节,21,共信号分子,CTLA-4,分子的诱导性表达和对,T,细胞活化,的反馈性调节,24h,22,2.B,细胞通过,Fc,R,B,受体实施对特异性,体液免疫应答的反馈调节,B,细胞激活性受体,BCR,为膜型,IgM,和,IgD,并与,Ig,和,Ig,

10、构成复合体，介到导抗原识别信号的转导；抑制性受体如,Fc,R,B,胞内段含,ITIM,等，发挥抑制作用需要与,BCR,交联。见下图,23,BCR,FcR,B,FcR,B,ITIM,ITIM,抗,BCR,抗体,B,细胞,B,细胞,Ag-Ab,复合物,抗,BCR,的,IgG,抗体介导的抑制,Ag-Ab,复合物介导的抑制,抗,BCR,分子的,IgG,抗体,或抗原抗体复合物通过交联,BCR,和,FcR,B,启动对抗体产生的反馈性调节,24,抗,BCR,抗体,抗,BCR,的,IgG,抗体介导的抑制,Ag-Ab,复合物介导的抑制,抗,BCR,的抗体分子或抗原抗体复合物通过交联,BCR,和,Fc,R,B,分

11、子启动对抗体产生的反馈性调节,25,3,杀伤细胞抑制性受体调节,NK,细胞活性,NK,细胞表面的,KIR,和,CD94/NKG2A,和某些,CD8,CTL,的抑制性受体胞内段都带有,ITIM,分为,三种类型,KIR,HLA-I,类分子,HLA-G,分子,KLR,CD94/ NKG2A,HLA-E,提呈的肽段,免疫球蛋白样转录体,ILT,HLA-I,类分子,的,3,结构域,抑制性受体一旦被激活,NK,细胞难以显示杀,伤活性,26,人,NK,细胞的抑制性受体和激活性受体,27,4,其他免疫细胞的调节性受体,肥,大,细,胞,抑,制,性,受,体,为,F,c,R,B,和,Fc,R交联，发挥负向调节作用,

12、T,细胞的抑制性受体为,CD94/NKG2A,NK,细胞的其他抑制性受体,CD16,B,细胞及肥大细胞的其他抑制性受体,CD22,CD72,gp49B1,28,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体,免疫细胞,激活性受体,抑制性受体,B,细胞,BCR Fc,R,B,CD22,CD72,T,细胞,TCR,CD28 CTLA-4,PD-1,KIR,NK,细胞,NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A,肥大细胞,Fc R,Fc,R,B,gp49B1,T,细胞,V 9V 2TCR CD94/NKG2A,T,细胞中,KIR,仅表达于某些,CD8,CTL,29,第四节,调节性,T,细胞参与免疫调节,一、自

13、然调节,T,细胞,natyrally occurring regulatory T cell,nTreg,表型特征,CD4,CD25,Foxp3,占外周血,CD4,阳性细胞的,5,10,除了遏制自身免疫病的发生还参与肿瘤发生和诱导移,植耐受,Foxp3,forkhead box P3,不仅是自然调节,T,细胞的主要标志,而且参与此类细胞的分化,适应性调节,T,细胞又称诱导性调节,T,细胞,iTreg,：一般在,外周由抗原诱导产生，可来自初始,T,细胞，也可从自然调节性,T,细胞分化而来。而其分化与功能发挥必须有特定细胞因子参与,二、适应性调节,T,细胞,30,适应性调节,T,细胞及其与调节有关

14、的细胞因子,T,细胞亚群,IL-2 IFN,IL,4 IL-10 TGF,CD4,Th1,CD4,Th2,CD4,Tr1,CD4,Th3,31,两类主要的调节性,T,细胞,特点,自然调节,T,细胞,适应性调节,T,细胞,诱导部位,胸腺,外周,CD25,表达,-/,转录因子,Foxp3 +,抗原特异性,自身抗原（胸腺中,组织特异性,Ag,和外来,Ag,发挥效应作用的机制,细胞接触为主,分泌细胞,因子为主,功能,抑制自身反应性,T,细胞介导,抑制自身损伤性炎症反应,的病理性应答,阻遏病原体和移植物引起,举例,CD4,CD25,T,细胞,CD4,的,Tr1,和,Th3,32,Tr,Th,Tr,Th,

15、Tr,Tr,TGF,IL-10,A,B,APC,两类调节性,T,细胞,A,自然调节性,T,细胞,B,适应性调节,T,细胞,33,细胞,细胞,Th3,胸,腺,免,疫,抑,制,nTreg,IL-10,Tr1,TGF,抗原和各种刺激因子,CD4,Foxp3,初始,T,CD4,Foxp3,Treg,TGF,两类调节性,T,细胞的分化及效应特点,34,三,Th1,和,Th2,的免疫调节作用,Gata3,IL-4,IFN,T-bet,Th0,Th0,Th2,Th1,IL-12,IFN,IL-4,发挥调节作用的,Th2,和,Th2,亚群在功能上的相互拮抗,分化、分泌、激活,抑制,35,Th0,Th1,Th2

16、,Th1,T,C,B,IL-12,IL-2,IFN,IL-4,IL-2,IFN,IL-4,5,6,IL-10,13,细胞免疫,细胞因子对,Th1,和,Th2,细胞的调节作用,体液免疫,二,CD4,Th,细胞分化的调节,局部微环境中的,CK,是调控,Th0,Th1,和,Th2,细胞分化的关键因素，它们不仅,影响机体的免疫应答类型，同时也影响,Th1,和,Th2,细胞亚群之间的平衡,36,37,Th1,占优势，抑制,Th0,向,Th2,分化细胞免疫,Th2,占优势，抑制,Th0,向,Th1,分化体液免疫,Th1,或,Th2,的优先活化而导致不同类型免疫,应答及其效应呈优势的现象称为,免疫偏离,免疫

17、偏离,38,4,4,39,第五节,抗独特型淋巴细胞克隆对,特异性免疫应答的调节,一,抗独特型抗体和独特型网络,1,抗体分子的抗原表位,同种型,同种异型,独特型,40,41,抗原进入体内后，选择出表达特定,BCR,的,B,细胞发生克隆扩增，大量分泌特,异性抗体,Ab1,，当数量足够大时,Ab1,可以作为抗原在体内诱发抗抗体,Ab2,的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是,抗体分子上的独特型，因而,Ab2,称抗独特,型抗体,AId,独特型,42,2,独特型网络与抗原内影像,独特型主要位于抗体分子,BCR,分子的抗原结合,部位即,CDR,区，另一些则分布在,CDR,的非抗原结合,部分。抗独特型抗体,A

18、b2,主要有两种，分别针对,抗体分子可变区的骨架区,型，称,Ab2,和抗原,结合部位,型，称,Ab2,。而,Ab2,结构和抗原,表为相似，又称为体内的抗原内影像,antigen,internal image,Ab2,和,Ab2,对,Ab1,的分泌起抑,制作用。而大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗,抗体,Ab3,Ab1,和,Ab3,又可协同对付,Ab2,如此,反复和交错，构成独特型网络,43,独特型网络,独特型分布部位,主要覆盖,CDR,部分位于,CDR,相邻的骨架区,独特型网络的形成,抗原（表位）进入机体,产生抗体,Ab1,Ab1,的独特型刺激机体,产生抗独特型抗体,Ab2,抑制,Ab1,产生

19、,产生抗,Ab2,抗体,Ab3,抗抗独特型抗体,44,Ag,Ag,Ab1(Id) Ab2(AId) Ab3,独特型网络及抗原内影像,Ab2,示意图,完整,Ab,分子,45,独特性,抗独特性网络调节示意图,46,3,独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在,BCR,或,TCR,间引发的相互作用,独特型网络真正涉及的是,B,细胞表面,BCR,T,细胞表面,TCR,间的相互作用,47,二、以独特型网络为核心的两种调控格局,1,通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答,2,通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答,通过诱导,Ab2,的产生（或抗独特型,T,细胞的产生），以最,终减弱或去除体内原有,Ab1,或相

20、应的细胞克隆）所介导的,抗原特异性应答，主要用于防治自身免疫病,应用抗原内影像,Ab2,所具有的结构特点通过诱导产,生,Ab3,与,Ab1,有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答,主要用于抗感染免疫，特别针对哪些不宜直接对人体进行接,种的病原体,48,第六节,其他形式的免疫调节,一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节,1,活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用,三聚体,Fas,分子一旦与其配体,FasL,结合，将启动死,亡信号转导，引起细胞调亡。被抗原激活而大量表达,FasL,的效应性,CTL,杀伤,Fas,阳性靶目标之后，对于同,样,Fas,分子的,T,B,淋巴细胞，存在自我杀伤的潜在

21、危险,这是一种活化,T,B,细胞同时被清除的一种自杀程序,称为活化诱导的细胞死亡,activation-induced cell,death,AICD,AICD,属于一种高度特异性的生理性,反馈调节，目的是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量,49,Caspase,级联反应,细胞凋亡,Fasl,Fas,DD,FADD,Caspase 8,线粒体,缺乏细胞因子,刺激射线,半胱天冬蛋白酶,Caspase,参与,Fas,和线粒体相关的细胞凋亡信号转导,Cyto C,Apaf-1,Caspase 9,50,Fas,CD40L,CD40,B,Th,Th,TCR,MHC,巨噬细胞,Th,凋亡,T,凋亡,B,凋亡,FasL,Fas,Fas,FasL,Fas,CD28 B7,自杀,他杀,分子,抗原肽,AICD,引起激活的淋巴细胞发生凋亡,51,CD4,T,细,T,TCR,MHC,APC,识别抗原,CD28,B7,激活,T,自杀,T,FasL,自相残杀,CD40L,CD40,Fas,他杀,B,B,激活,激活诱发的细胞死亡,AICD,使得参与