可治性罕见病—Lambert-Eaton综合征

1、可治性罕见病Lambert-Eaton综合征一、疾病概述 Lambert-Eaton综合征(LEMS)又称为肌无力综合征，是一种突触前膜ACh释放异常导致类似重症肌无力临床表现的综合征，于1955年由Lambert和Eaton报道，多与恶性肿瘤，尤其是小细胞肺癌有关，亦可为自身免疫性疾病，目前已明确本病与P/Q亚型的突触前膜电压依赖性钙通道(VGCCs)抗体有关1。国外资料表明，约3%的小细胞肺癌患者会发生LEMS，美国的小细胞肺癌相关LEMS患病率粗略估计为5百万。Wirtz等统计了荷兰Netherlands的LEMS流行病学情况，年发病率为 0. 48/10万，患病率为2.32/10万2。

2、但鉴于许多LEMS患者未被确诊，其真实患病率不甚确切。 神经一肌肉接头乙酰胆碱的释放主要依赖于P/Q亚型的VGCCs。正常情况下，VGCCs在突触前膜规则平行排列，在LEMS患者和注射LEMS患者IgG的小鼠中，抗VGCCs的二价IgG与钙离子通道交联，VGCCs失去规则的排列方式而聚集成簇，数目也减少，导致乙酰胆碱释放减少。当肌肉短时间内持续收缩，可使递质累积，从而造成肌肉收缔先无力后有力的现象。二、临床特征 本病可发生于任何年龄，与肿瘤相关者多起病于60岁以后，而非肿瘤相关者则有两个发病年龄高峰，其一为35岁左右，其二为60岁引。多隐袭性起病，常于起病数月乃至数年后方得确诊。患者以近 端肌

3、受累为主，下肢重于上肢，表现为鸭步和抬臂不能，但客观肌力检查常轻于患者主诉，短暂收缩后肌力可获改善，但持续时间较久后却出现病态疲劳。脑神经支配肌肉也可受累，约25%的患者有睑下垂或复视，少数有咀嚼、吞咽困难，但症状轻且短暂，较少出现呼吸肌无力。部分患者伴有肌痛，有时诉感觉过敏。静止状态下腱反射减弱或消失，但重复肌肉收缩后可出现反射加强。可伴有口干、眼干、阳痿及直立性低血压等自主神经功能障碍。许多患者感觉口中有金属异味，瞳孔可扩大并且对光反应迟钝。感觉检查无明显异常，新斯的明或依酚氯胺试验肌无力改善，但程度远不及重症肌无力明显。 本病高频(3050 Hz/s)重复电刺激、病肌持续收缩15 s以及

4、寒冷状态下动作电位波幅明显增高，增幅达200%以上，而低频(23 Hz/s)重复电刺激时电位波幅明显降低。约85%90%的患者血清中可检测到P/Q型VGCCs抗体，小细胞肺癌肿瘸相关的LEMS患者抗体阳性率达100 %4。三、诊断 根据中年后起病、肢体肌无力、下肢重于上肢，适当活动后症状反见减轻，伴自主神经功能障碍等可做出临床诊断。肌电图的特征性表现和P/Q型VGCCs抗体的检出可以确诊。四、鉴别诊断 1重症肌无力 为一种获得性神经肌肉接头突触后膜的自身免疫性疾病，临床上以波动性肌无力为主要表现，但无自主神经功能障碍表现。部分伴有胸腺瘤或胸腺增生，3 Hz低频重复电刺激衰减10%以上，高频重复

5、电刺激递增不明显。血清中可检测到乙酰胆碱受体(AChR)抗体或肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体等。 2肉毒杆菌素中毒 也是神经肌肉接头突触前膜病变，由肉毒杆菌毒素的摄人所致，临床上以急性起病的“下行性”（从脑神经支配肌发展到躯干四肢肌）瘫痪为主要表现，电生理可呈高频重复电刺激阳性改变，但可根据有毒素摄人病史、前驱胃肠道症状、急性起病的“下行性”瘫痪等予以鉴别。 3慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 是一种获得性免疫介导性周围神经病，临床上主要表现为慢性或复发性四肢无力，多伴有明显感觉障碍，可通过感觉障碍、病情波动不明显、脑脊液蛋白一细胞分离和脱髓鞘电生理改变等予以鉴别。 五、治疗 LEMS

6、的治疗需首先针对可能伴发的恶性肿瘤同时采用促进ACh释放的药物改善肌无力。糖皮质激素、免疫抑制剂、血浆置换和丙种球蛋白等免疫治疗也可应用，但疗效不及重症肌无力5。 1肿瘤治疗 有效的抗肿瘤治疗可改善肌力，包括放疗、化疗和手术切除。 2. 3,4二氨基吡啶(3，4- DAP)或联用溴吡啶斯的明 DAP为钾离子通道阻滞剂，可以增加突触神经递质的释放。约85%以上的患者有效，其中半数以上有显效，口服20 min开始起效，药效持续4h左右。最佳剂量需个体化，一般建议10 mg每日口服34次，连续2周，以后每隔2周增加5 mg直到最佳疗效出现，日剂量不超过100 mg。溴吡啶斯的明单独应用并不能改善LE

7、MS症状，但与DAP联用后可增强疗效并减少DAP剂量，可予吡啶斯的明30或60 mg每日3次，DAP可以5 mg的速度递减直至最小有效剂量，在联用情况下，DAP日剂量可减至560 mg。 3免疫抑制剂如果以上对症治疗效果欠佳，可考虑应用免疫抑制剂，泼尼松（强的松）和硫唑嘌呤最为常用，可单独或联合应用。B细胞耗竭剂利妥昔单抗(CD。单抗)也有用于治疗本病的报道，但有待进一步评估。 4血浆置换和丙种球蛋白 血浆置换或静注丙种球蛋白可迅速改善多数患着的症状，但维持时间短，需要免疫抑制剂维持疗效，必要时可重复使用。六、典型病例 患者男性，30岁，个体从业人员。以“四肢乏力3年，加重5个月”就诊。3年前

8、患者开始出现四肢乏力，以双下肢无力为主，行走费力，疲劳后加重，无视物成双、吞咽困难、肢体酸痛、胸闷气急和大小便功能障碍等，曾至外院诊断为“慢性格林巴利综合征”，予免疫球蛋白及激素治疗，症状逐渐改善，后予激素和硫唑嘌呤治疗，因肝功能异常而停用。患者于5月前停用激素，近5月来双下肢无力进行性加重，上下楼梯困难，疲劳后加重，休息后缓解，口服溴吡斯的明无力症状好转，为进一步诊治收入我科。患病以来精神可，胃纳可，睡眠好，大小便正常，无体重明显下降。既往史、个人史和家族史无殊。否认肿瘤史。体格检查：精神可，对答切题，双侧眼睑无下垂，眼球活动号，瞳孔对光反射灵敏，约3 mm，闭目、闭唇、鼓腮、露齿可，伸舌居

9、中，双上肢近端肌力5-，远端5，双下肢近端肌力4，远端5级，无肌肉萎缩，指鼻及跟一膝一胫试验准确，无感觉异常。肱二头肌及肱三头肌反射对称+，双侧膝、踝反射消失，双侧病理征阴性。辅助检查：脑脊液压力2. 156 kPa(220 mm H20)生化常规正常。血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、ANA、ENA、dsDNA筹检查未见明显异常。血清及脑脊液髓鞘相关蛋白抗体阴性。血清尿免疫固定电泳阴性。全身PET - CT未见明显异常。肌电图检查：被检肌见插入电位延长或偶见少量正尖波；轻收缩MUP形态可；重收缩募集正常，NCV:双下肢部分运动神经CMAP波幅降低，余运动和感觉神经传导速度和波幅正常范围，运动神经F波潜伏期正常范围。RNS:低频刺激部分肌CMAP波幅衰减超过正常范围，高频刺激或大力收缩后部分肌CMAP波幅递增100%（见下图），提示神经肌肉接头突触前膜损害。放免法血清测定P/Q型VGCCs抗体为阳性。 本病例临床上表现为以下肢为主的肌无力，查体双下肢腱反射消失，高频