药物化学：第二章 中枢神经系统药物

1、2020/12/11,1,第二章,中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,2020/12/11,2,中枢神经系统,2020/12/11,3,中枢神经系统药物,*镇静催眠药 *抗癫痫药 *抗精神病药 *抗抑郁药 *镇痛药 *中枢兴奋药,解热镇痛抗炎及抗痛风药 抗风湿药 抗焦虑药 抗躁狂药及抗精神兴奋药 抗震颤麻痹药 抗惊厥药,2020/12/11,4,第一节 镇静催眠药Sedative-hypnotics,2020/12/11,5,镇静药和催眠药,镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物,2020/12/11,6,催眠镇静

2、与剂量的关系,2020/12/11,7,镇静催眠药的分类,按化学结构分三类：,巴比妥类 (异戊巴比妥)* 苯并二氮杂卓类(地西泮)* 其它类(酒石酸唑吡坦),2020/12/11,8,药物的全面学习内容,2020/12/11,9,异戊巴比妥(Amobarbital ),2020/12/11,10,学习内容,1a.掌握异戊巴比妥的结构与命名; 1b.理化性质;1c.体内代谢;1d.用途 2.了解异戊巴比妥的用法 3.了解巴比妥类药物的合成通法 4. 熟悉巴比妥类药物的构效关系,2020/12/11,11,1a 异戊巴比妥结构与命名,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）

3、嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,2020/12/11,12,添加氢,5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione,2020/12/11,13,问：异戊巴比妥的中文名称为5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮，可是在5位上它并没有氢，请问这是为什么？5位上没氢，可它在命名中还标记有氢，请各位大虾,多多指教，为谢！ 回答：后面2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮是指取代前的母体化合物，所以有氢

4、。 多谢指点，我明白了，呵呵,2020/12/11,14,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）5位被乙基和异戊基双取代的衍生物,2020/12/11,15,1b 异戊巴比妥理化性质 -物理性质,白色结晶性粉末 无臭、味苦 易溶乙醇、乙醚，溶于氯仿 Mp：155158.5 ,2020/12/11,16,1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 与金属离子反应,1b 异戊巴比妥理化性质 -化学性质,2020/12/11,17,化学性质-酸性,巴比妥类药物显弱酸性(pKa为7.8)，可做成钠盐作注射用,?,内酰胺,内酰亚胺醇,2020/12/11,18,化学性质-水解性,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解

5、 故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。,2020/12/11,19,化学性质-鉴别反应,与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀,2020/12/11,20,2020/12/11,21,与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐,2020/12/11,22,体内代谢,代谢主要场所是肝脏, 50转化成羟基异戊巴比妥,再与葡萄糖醛酸化合物结合后经肾脏排出，极少量（ 1）以原形随尿排出,2020/12/11,23,药物用途,本品对中枢神经系统有抑制作用，因剂量不同而表现出镇静、催眠、抗惊厥等不同作用。其作用机制可能是由于阻断脑干网状结构上行激活系统，使大脑皮层转入抑制。为中效催眠药，持续时间约3-6小

6、时，主要用于催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫持续状态）以及麻醉前给药。,2020/12/11,24,2. 苯巴比妥的用法,2020/12/11,25,Attention！,1. 久用能成瘾 2. 肝功能严重减退者慎用。 3.注射剂用注射用水配成5-10溶液，现配现用。静注宜缓慢。给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。,2020/12/11,26,3. 异戊巴比妥的合成方法,丙二酸二乙酯的合成方法,R1 异戊基 ，R2 = 乙基,2020/12/11,27,4.巴比妥类药物的构效关系,2020/12/11,28,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的

7、两个氢被取代后才呈现活性,2020/12/11,29,结构与作用时间长短的关系,与5位上的取代基的氧化性质有关： 1. 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长 2. 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短。,2020/12/11,30,作用时间长,作用时间短,2020/12/11,31,2020/12/11,32,影响药效的另外两个因素,1. 解离常数 2. 脂水分配系数,2020/12/11,33,应有适当的解离度： 以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用,解离常数,2020/12/11,34,常用的巴比妥类药物的pKa和

8、未解离百分率,巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 未解离比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快,2020/12/11,35,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw,2. 脂水分配系数,2020/12/11,36,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,2020/12/11,37,影响脂水分配系数的因素,1.5位双取代基的总碳数以4-8为最好，使脂水分配系数保持一定比值，具有良好的镇静催眠作用，碳数超过8，具有惊厥作；

9、2. 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性； 3. 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,2020/12/11,38,地西泮(Diazepam),2020/12/11,39,结构与命名,1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one,安定 苯甲二氮卓,2020/12/11,40,定位氢(指示氢),2020/12/11,41,2020/12/11,42,5个双键,4个双键,两个饱和位置用1, 3-二氢表示,命名,2020/12

10、/11,43,结构特点,苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,2020/12/11,44,C-3为手性中心，具有旋光性 右旋体的作用左旋体,2020/12/11,45,发现,氯氮卓（利眠宁）： 1957年合成Chlordiazepoxide，并用于治疗焦虑和失眠等症,2020/12/11,46,理化性质-物理性质,无色或白色结晶粉末 无臭，味苦 易溶于丙酮，氯仿， 溶于乙醇，不溶于水,2020/12/11,47,化学性质-水解性,2020/12/11,48,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5位间开环，进入碱性肠道，重新闭合， 4，5 开环，不影响生物利用度,2020/12/11,49,构效关系

11、的研究,在C-7位和C-2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、 唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,2020/12/11,50,唑仑类药物,2020/12/11,51,构效关系总结,2.强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强,1.七元亚胺内酰胺环是活性必需,3.4,5双键被饱和或并入四氢唑环 可增加镇静和抗抑郁作用,4. 以长链烃基取代， 如环氧甲基，可延长作用,2020/12/11,52,药物代谢,在肝脏进行 N-1去甲基 C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,2020/12/11,53

12、,其它苯二氮杂卓类药物,从代谢产物中开发的新药 -奥沙西泮、替马西泮等,替马西泮,2020/12/11,54,合成,2020/12/11,55,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,2020/12/11,56,药物用途,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及 抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,2020/12/11,57,唑吡坦,新结构类型,2020/12/11,58,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,2020/12/11,59,体内代谢,口服给药后迅速吸收 代谢 (氧化),2

13、020/12/11,60,作用,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,2020/12/11,61,主要内容,重点药物 异戊巴比妥、地西泮 构效关系 巴比妥类、西泮类 命名 添加氢、定位氢,2020/12/11,62,练习题,1、异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成 A、绿色络合物 B、紫蓝色络合物 C、白色胶状沉淀 D、氨气 E、红色溶液,B,2020/12/11,63,2、巴比妥类药物的性质有 A. 具有内酰亚胺醇内酰胺的互变异构 B. 与吡啶和硫酸铜试液作用显蓝紫色 C. 具有抗过敏作用 D. 作用持续时间与代谢速率有关 E. pKa值越大，未解离百分率越高,ABDE,2020/12/11,64,3、不属于苯并二氮卓的药物是： A、地西泮 B、氯氮卓 C、唑吡坦 D、三唑仑 E、美沙唑仑,C,2020/12