药物化学：第十二章 作用于离子通道的药物

1、第十二章 作用于离子通道的药物,主 要 内 容,细胞兴奋的电生理过程 作用于钠离子通道的药物 作用于钾离子通道的药物 作用于钙离子通道的药物,第一节细胞兴奋的电生理过程,a为膜螺旋体的结构示意图 b为跨膜螺旋体排布示意图,第一节细胞兴奋的电生理过程,离子泵：离子交换-ATP酶 逆化学浓度差的离子转运体 离子通道：顺化学浓度梯度跨膜转运的蛋 白质,第一节细胞兴奋的电生理过程,离子通内部结构示意图,静息（关闭）激活（开放）失活（关闭）,第一节细胞兴奋的电生理过程,离子通道,电压门控,配体门控,钠,钾,钙,一、神经细胞的兴奋过程,二、心肌细胞的兴奋过程,二、心肌细胞的兴奋过程,1. 去极期，即0期

2、钠离子通道激活开放，膜外钠离子随膜内外浓度梯度快速内流，直至接近钠平衡电位，快钠离子通道 2.复极1期（快速复极初期） 开始时快钠离子通道关闭，钾离子通道瞬时性激活，钾离子快速外流，而使膜电位快速下降 0期去极和1期复极共同构成了动作电位的锋电位。,二、心肌细胞的兴奋过程,3. 复极2期（缓慢复极或平台期） 在去极期膜电位上升的过程中，钙离子通道也被激活，复极2期初期以Ca2+内流为主，为慢通道。 4. 复极3期（快速复极末期） 复极2期末，钙离子通道已经失活，内向离子流消失，而膜对K+的通透性恢复并升高，使K+外流，膜电位发生方向转化，造成膜的复极。,二、心肌细胞的兴奋过程,5. 复极4期（

3、静息期） 膜电位已恢复至静息电位水平。有多种离子发生了顺浓度梯度的跨膜转运，膜内外正常的离子浓度梯度发生了改变，这需要通过膜的主动转运，使正常的浓度梯度得以恢复，为此后的再次兴奋做准备。,第二节 作用于钠离子通道的药物,钠离子通道：神经、骨骼肌和心肌细胞 局部麻醉药、I类抗心律失常药和部分抗癫痫药能选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。,一、局部麻醉药,局部麻醉药的作用机制 药物分子阻断神经细胞膜上的电压门控钠离子通道，减少Na+的内流使传导阻滞，从而阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，由此提高产生神经冲动所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的速度，

4、延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性及传导性。,一、局部麻醉药,1. 局部麻醉药的作用机制,解离速率 解离常数 体液PH,2. 局部麻醉药的发展,16世纪，咀嚼古柯的树叶来止痛 1860年Niemann 提取出可卡因(Cocaine) 1884年Koller 将可卡因用于外科手术,可卡因成瘾性,水溶性较小，不能注射,1890年,3.局部麻醉药的结构类型,（1）对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因的麻醉强度较低，作用时间短，而且化学性质也不够稳定，易于水解。,眼部麻醉,增加脂溶性 苯环上增加脂溶性基团 胺基上引入脂溶性基团 酯的电子等排体的应用,副作用大，使用剂量小，应用多 浸润麻醉和眼角膜的表

5、面麻醉,脂溶性大，显效快 表面麻醉，心律不齐,（2）氨基酰胺类 天然生物碱Isogramine 利多卡因(Lidocaine),利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，作用时间延长，穿透扩散性强、无刺激性，为临床常用的局麻药，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉，也应用于抗心律失常药,酰胺基的水解因难 难通过血脑屏障和心脏的脂质膜 全身毒副作用低， 是唯一口腔专用局部麻醉剂,（3）氨基酮类 羰基的引入使分子的脂溶性和稳定性上升，局麻作用强，显效快，用作表面麻醉,（4）氨基醚类 醚键作为芳环和脂肪胺的连接链，醚键比酯基更稳定，产生麻醉作用更持久。,作用是可卡因的1000倍,（5）氨基甲酸酯类 氨基甲酸酯类(C

6、arbamates)具有酯和酰胺结构的特点，稳定性介于两者之间。,4. 局部麻醉药的构效关系,亲脂性部分,中间连接部分,亲水性部分,4. 局部麻醉药的构效关系,（1）亲脂性部分（） 可改变的范围较大，苯环的作用较强，是局部麻醉药物的必需基团。 供电子取代基使麻醉作用增强 吸电子取代基则使麻醉作用减弱 邻位取代基使麻醉作用增强 氨基上引入烷基时，活性增强，毒性也增强 间位取代及影响药物的亲脂性，对活性影响不大,4. 局部麻醉药的构效关系,（2）中间连接部分（） 多数药物的中间连接部分（）由羰基部分与烷基部分共同组成。 持续时间为 酮酰胺硫代酯酯 麻醉作用强度为硫代酯酯酮酰胺 烷基部分碳原子数以2

7、3个为好,4. 局部麻醉药的构效关系,（3）亲水性部分（） 亲水性部分（）胺基在生理条件下质子化形成可溶性的阳离子，大多为叔胺，仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不采用。氮原子上取代基的碳原子总和以35时作用最强，也可为脂肪环胺，其中以哌啶的作用最强。,4. 局部麻醉药的构效关系,（4）局部麻醉药的立体化学 局部麻醉药在和钠离子通道的蛋白作用时很少有特定的立体专一性，但部分药物会出现活性上的微小差异。 局部麻醉药的立体化学因素在其毒性和药代动力学性质上起到重要作用。,二、抗癫痫药,癫痫是一种由各种原因引起的脑内异常放电而导致的神经过度兴奋性疾病。 可通过阻断电压依赖性的钠离子通道，降

8、低或防止过度的放电，还可通过提高脑内组织受刺激的兴奋阈和正常脑组织的兴奋阈，以减弱来自病灶的兴奋扩散，达到防止癫痫发作,1. 丙二内酰脲类,作用机制,通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用。 由于这种过程降低了兴奋性神经突触后的电位，抑制神经元的去极化，降低神经冲动的传导，这都与阻断钠离子通道相关。 临床上可用于镇静、催眠和抗惊厥，有很多毒副作用，主要用于抗癫痫。,可阻断电压依赖性的钠离子通道 可抑制突触前膜和后膜的磷酸化作用 抗惊厥作用强，毒性较大，有致畸的副作用，但仍是大发作时的常用药物,作用仅为苯妥英的1/5，但毒性小，口服易吸收,苯妥英

9、的前药，水溶性,2. 二苯并氮杂卓类,二苯并氮杂卓类中第一个上市的药物，于用苯妥英钠等其他药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其他全身性或部分性发作,阻断脑细胞的电压依赖性钠离子通道，因而可阻止病灶放电的散布,三、I类抗心律失常药,心律失常是指心动频率和节律的异常，可分为心动过速型和心动过缓型。 许多钠离子通道阻滞剂在临床可作为抗心动过速型心律失常药。 心动过速型心律失常分类：I类为钠离子通道阻滞剂；类为-受体拮抗剂；类为钾离子通道阻滞剂；类为钙离子通道阻滞剂。,1. Ia类钠离子通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻滞剂可减慢去极化最大速率，延长动作电位时间。Ia类对钠离子通道的阻滞作用强度介于I

10、b和Ic类之间。,代表药物有奎尼丁(Quinidine)、氢化奎尼丁(Hydro-quinidine)、普鲁卡因胺(Procainamide)、丙吡胺(Disopyramide)、吡美诺(Pirmenol)等。,Ia类抗心律失常药,2Ib类钠离子通道阻滞剂,Ib类钠离子通道阻滞剂对正常细胞动作电位的去极化速率影响较小，但对缺血心肌或病理组织具有选择性作用。当细胞外的钾离子浓度较高时效果更好。本类药物还能缩短复极相和QT间期，升高肌纤维震颤阈值。此类药物既有抗心律失常作用又有局麻作用。,代表性药物,用于室性心律失常 对中枢神经系统的毒性较大,用于急、慢性心律失常 稳定性好,3Ic类钠离子通道阻滞

11、剂,Ic类钠离子通道阻滞剂能明显减慢动作电位的去极化速率，但对复极化的影响较小。,抗心律失常药，对房性心率过速也有效 严重的致心律失常作用，目前已少用,用于室性心律失常，包括室性早博及室性心动过速,第三节 作用于钾离子通道的药物,钾离子通道是细胞动作电位复极化的主要离子流，其变化对动作电位的形状和时程均有较大的影响。,药物的靶点有两类： 延迟整流钾离子通道(Kr)：外向整流钾离子通道。快速激活和缓慢激活通道。 ATP敏感的钾离子通道(KATP)：当细胞内ATP浓度明显降低，该钾离子通道开放，使细胞起于复极化或超极化，动作电位缩短，抑制钠通道和钙通道的激活，起到保护心肌的作用,一、钾离子通道阻滞

12、剂,钾离子通道阻滞剂(Potassium Channel Blockers)选择性作用于心肌钾离子通道，阻止钾离子外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率，也称类抗心律失常药物。 代表药物有胺碘酮(Amiodarone)、阿齐利特(Azimilide)、多非利特(Dofetilide)、伊布利持(Ibutilide)、托西酸溴苄铵(Bretylium Tosilate)、索他洛尔(Sotalol)、西苯唑啉(Cibenzo1ine),第一个可以同时阻滞快速激活(Ikr)和缓慢激活(Iks)的延迟整流钾通道的新型类抗心律失常药，其作用机制是延长心肌动作电位时程和有效不应期而延长心肌复极化。

13、临床用于治疗室上性和室性心律失常。,兼有-受体拮抗和钾离子通道阻滞双重作用，分子中含有一个手性碳，(S)-(+) -索他洛尔仅有钾离子通道阻滞作用而(R) -(-)-索他洛尔具有-受体拮抗和钾离子通道阻滞双重作用。,二、钾离子通道开放剂,主要作用于ATP敏感的钾离子通道，临床用于心血管系统的药物。在血管平滑肌上KATP开放时，血管张力明显下降。目前，钾通道开放剂已成为最强的血管扩张和降压药之一。 代表性的药物有：肼屈嗪(Hy-dralazine)、双肼屈嗪(Dihydralazine)、托屈嗪(Todralazine)、布屈嗪(Budralazine)、米诺地尔(Minoxidil)、吡那地尔

14、(Pinacidil),中等强度的降压作用 激活血管平滑肌上的ATP敏感钾通道，增加了血管平滑肌细胞的超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的开放，导致动脉比静脉更大的松弛作用,作用较缓慢、持久，适用于肾功能不全型高血压,前体药物，可减少副反应,在胃肠道吸收较好，其代谢反应为乙酰化、羟基化和与葡萄糖醛酸苷接合物。,米诺地尔(Minoxidil)为氨基嘧啶N-氧化物钾通道开放剂，而嘧啶N-氧化结构是活性关键。 活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾离子通道开放，发挥降压作用。另一代谢物为N-O-葡萄糖醛酸苷结合物，为失活物质。,吡那地尔(Pinacidil)属于氰胍类钾离子

15、通道开放剂，其基本结构为三取代胍，取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。,构效关系： 氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低； 吡啶基与胍基连接的位置，以4位吡啶基取代活性较好。 吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。,药物是采用消旋体，但活性的贡献却是(-)-R-构型的立体异构体,第四节 作用于钙离子通道的药物,钙离子通道是Ca2+流进、流出细胞的重要通道之一。正常时，细胞内外的钙离子浓度有很大的差别，细胞外的钙离子浓度远远高于细胞内的钙离子浓度。当细胞内钙离子升高到一定浓度时，可使静息状态的细胞产生效应，如促使腺体分泌、肌肉收缩和第二信使激活，也可

16、以影响基因表达和蛋白质合成，浓度降至正常后效应终止。,一、钙离子通道的生理生化特征,二、钙离子通道阻滞剂,钙通道阻滞剂（calcium channel blockers） 可以分为两类： 选择性钙离子通道阻滞剂： 二氢吡啶类、芳烷基胺类和苯硫氮卓类 非选择性钙离子通道阻滞剂： 二苯基哌嗪类和二氨基丙醇醚类,1二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂,1882年，Hantzsch合成 特异性最高和作用最强 选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉增加血流量，具有较好的抗心绞痛及抗高血压作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等。,硝苯地平的体内代谢,构效关系,构效关系,1,4-二氢吡啶环是必要的，1位氮上不宜带有

17、取代基，若将1,4-二氢吡啶环脱氢为吡啶结构或加氢为六氢吡啶环，则活性大为减小，甚至消失。 4位一般有苯环取代，若为芳杂环(如吡啶环)取代，药效会保持，但毒性增大。若为小的非平面烷基或环烷基取代，则活性大为减小。 4位苯基上的取代基一般为硝基或氯原子， R4的大小和位置对活性有很大的影响，但电子效应则影响不大。或邻位和间位双取代时活性最大，对位取代或无取代则活性大为减小。,构效关系,(4) 3、5位上的羧酸酯对活性的影响比其他基团显著。若为其他吸电子基团，则阻滞活性减弱，甚至可能表现为激动活性。 (5) 当R2和R3不同时，4位C将成为手性碳，不对称化合物能增强对特定血管的选择性，因此具有立体选