药剂学：第11章 固体制剂1-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）

1、（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）,第十一章 固体制剂-1 Solid preparations,本章内容,第一节 概述 第二节 单元操作：粉碎，筛分，混合，制粒，干燥等 第三节 散剂 第四节 颗粒剂 第五节 片剂 第六节 片剂的包衣,本章重点,固体制剂单元操作 各剂型特点及制备工序 片剂中辅料的类型及各自的功能，制备工艺及流程，质量要求及检查方法，处方设计及研制 常用的包衣材料,第一节 固体制剂概述,固体制剂的共性： （1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便； （2）制备过程前处理的单元操作经历相同 （3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血.,常用固体制剂：

2、 散剂(powders,pulveres) 颗粒剂(granules) 片剂(tablets) 胶囊剂(capsules) 滴丸剂(guttate pills) 膜剂(films),一、固体剂型的制备工艺流程图,药物,粉碎,过筛,混合,造粒,压片,颗粒剂,散剂,片剂,胶囊剂,二、固体制剂的体内吸收途径,不同剂型在体内的吸收路径,溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂,口服制剂吸收的快慢顺序：,三、Noyes-Whitney Equation,药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C)= DS(CS-C)/V K=D/V,式中： K- 溶出速度

3、常数 S-溶出界面面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 -扩散边界层厚 C-药物的浓度 V-溶出介质的量,Noyes-Whitney equation was founded in 1897, which relates the rate of dissolution of solids to the properties of the solid and the dissolution medium.,Where: is the rate of dissolution. A is the surface area of the solid. C is the concentratio

4、n of the solid in the bulk dissolution medium. Cs is the concentration of the solid in the diffusion layer surrounding the solid. D is the diffusion coefficient. L is the diffusion layer thickness.,A. Noyes (1866 1936),W. Whitney (1868-1958),改善药物溶出速度的措施：,（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解） （2）增大溶解速度常数（加强搅拌） （3）提高药物

5、的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）,粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积.,难溶性药物,增加药物溶出表面积 制成固体分散体 环糊精包合物,Ostwald Freundlich equation,第二节 散 剂,散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服. 其分类有如下三种方法： 按组成药味多少来分类:单散剂、复散剂； 按剂量情况来分类:分剂量散与不分剂量散； 按用途来分类：溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等.,一、概 述,散剂粒度要求,口服散为细粉:全过五号筛(80目.180m) 95%过六

6、号筛(100目.150m) 儿科、局部用散为最细粉： 全过六号筛(100目.150m) 95%过七号筛(120目.125m) 眼用散为极细粉： 全过九号筛(200目.75m),1inch2.54cm,1foot=12inches, 1foot30.48cm,1foot3 = 28316.8 cm3=28.3L,粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快； 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用； 贮存、运输、携带比较方便； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用.,散剂具有以下一些特点：,飞散性、附着性、团聚性、吸湿性不利！,二、散剂的制备,（一）散剂制备的工艺流程,药物,辅料,粉碎,

7、筛分,混合,分剂量,质量检查,包装,散剂,物料,前处理-将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度.,粉碎（crushing) 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作. 粉碎度或粉碎比（n）,（二）粉碎（crushing),n = D1/D2,D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度,功指数（work index)：是将无穷大（ D1= ）的粒子粉碎成D2=100m时所需的能量. 功能指数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一.,1.粉碎（crushing),有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度； 有利于各成分的混合均匀； 有利于提高固

8、体药物在液体、半固体、气体中的分散度； 有助于从天然药物中提取有效成分等.,粉碎操作的意义：,2.粉碎机理,外加机械力作用破坏物质分子间内聚力 冲击力(impact)脆性物料 压缩力(compression)脆性物料 剪切力(cutting)纤维物料 弯曲力(bending)物料粗粉碎 研磨力(rubbing)提高流动性,粉碎机理,球磨机(ball mill),机械式粉碎机(machinery crusher),流能磨(fluid-energy mill),粉碎设备,研钵(motar),3.粉碎器械,水飞法操作方法,药物,水,细粉漂浮于水面 或混悬于水中,混悬液,粗粉,研磨,水,研磨,倾出,较

9、细粗粉,混悬液,合并,沉降,上清液,细湿粉,干燥,粉碎,极细粉,倾出,（1）研钵(mortar) 一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成,球磨机,（2）球磨机（ball mill） 在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机.,球磨机（转速示意图）,（a）转速太慢,（b）转速适当,（c）转速太快,冲击式粉碎机（impact crusher),(3)机械式粉碎机(machinery crusher),万能粉碎机 Almighty crusher,加料器,轮胎形流

10、能磨,（4）流能磨（Fluid-energy mills）利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用.,流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速. 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa-2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量.,圆盘形流能磨,各种粉碎机的性能比较,（三）筛 分,筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法.,筛分目的：是为了获得较均匀的粒子群,药筛,冲眼筛,编制筛,工业,振动筛,振荡筛,冲眼筛,编制筛,振动筛,振荡筛,筛分操作要点: 药粉的运动方式与运动速度； 药粉厚度；

11、粉末干燥程度,药筛的标准 以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（m）表示； 工业用筛常用“目”表示，目是以1英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少 .,中国药典2005版标准筛规格,（四）混 合,混合（mixing）：将两种以上组分的物质均匀混合的操作. 混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一. 混合度（degree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标. 大小介于0-1之间.,Lacey Equation,混合度表示,Xi-某一组分在第i次抽样中的分率,-两组分完全分离状态下的方差 -两组分完全混合状态下的方差,标准差或方差,三种混合方式在实际

12、的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的.,混合的影响因素,物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度） 设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等.） 操作条件的影响（物料填充量、装料方式、混合比、混合机转动速度及混合时间等.）,离析（segregation) -使已混合好的物料重新分层，降低混合程度. 离析是与粒子混合相反的过程，阻碍碍良好的混合.,均匀混合措施,组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成.,组分的密度： 若密度及粒度差异较大时，应将密

13、度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间. 组分的粘附性与带电性 一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入. 因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂、润滑剂作抗静电剂.,含液体或易吸湿性的组分 处方中有液体组分时，可用处方中其它组分(磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等)吸收该液体. 若有易吸湿性组分:降低环境湿度 形成低共熔混合物 eutectic mixture 低共熔现象将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象.,45g樟脑（179） 55g水杨酸苯酯(42） 6,A

14、eutectic or eutectic mixtureis a mixture at such proportions that the melting point is as low as possible, and that furthermore all the constituents crystallize simultaneously at this temperature from molten liquid solution. eutectic pointThe composition and temperature at which it takes place.,实验室的

15、混合方式： 搅拌、研磨、过筛 大批量生产时的混合方式： 搅拌和容器旋转方式,搅拌混合 1.混合方法 研磨混合 过筛混合,容器旋转型混合机 容器固定型混合机,V型混合机,三维运动混合机,槽型混合机,2.混合设备,双螺旋锥型混合机,混合方式与设备,V型混合机,三维运动混合机（外形图）,三维运动混合机（结构图）,主动轴,从动轴,万向节,锥形圆筒,固定轴,混合槽,搅拌桨,槽型混合机,双螺旋锥型混合机,减速器,分剂量 将混合均匀的物料，按剂量要求分装过程. 常用的方法：目测法、重量法、容量法,（五）分 剂 量,西晋越窑龙首药勺,吸湿性 散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用

16、药的安全性.因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容.,临界相对湿度（critical relative humidity, CRH) 空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮. 是水溶性药物的特征参数. 不同水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮.,（六）质量检查与包装储存,中国药典散剂质检项目,1外观均匀度 2粒度 3干燥失重 4装量差异 5无菌 6微生物限度,粒度 7号筛（120目，125微米） 均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察

17、，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑. 干燥失重 1052% 水分 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，9.0. 装量差异 单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定.,散剂装量差异限定要求,实例,1:100硫酸阿托品散 处方 硫酸阿托品 1.0g 胭脂红乳糖（1%） 0.5g 乳糖 加至100g,各成分的作用,先研磨乳糖使乳钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品与胭脂红乳糖至乳钵中研合均匀，再按等量递加法逐渐加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得.,硫酸阿托品 药性剧烈，主药 胭脂红乳糖 着色剂 乳糖 稀释剂，制成倍散,操作步骤,第三节 颗粒剂,颗粒剂（Granules）是将药物与适宜

18、的辅料配合而制成的颗粒状制剂. 一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂. 颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快.,是指药物和适宜的辅料制成的具有一定粒度干燥颗粒状制剂 供口服用 其中粒径范围在105-500m的颗粒剂又称细粒剂,系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂 可外用，也可内服,颗粒剂（granules）,散剂（powders）,飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较小. 服用方便. 必要时可加入包衣制成缓释制剂. 分剂量不易准确，混合性能差.,特点,可溶性颗粒（通称颗粒） 肠溶颗粒 混悬颗粒 缓释颗粒 泡腾性颗

19、粒 控释颗粒,分类,二、颗粒剂的制备,颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中. 制软材 制湿颗粒（流化制粒） 湿颗粒的干燥 整粒与分级 质量检查与分剂量,颗粒剂的生产工艺流程,物料,制软材,制粒,辅料,干燥,整粒,质量检查,(包衣),分剂量,包装,颗粒剂,外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象. 粒度：单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8. 干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0. 溶化性：颗粒剂10g于200ml热水中，搅拌5分钟，可溶性颗

20、粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即呈泡腾状. 装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定.,三、颗粒剂的质量检查,处方 维生素C 1.0g 糊精 10.0g 糖粉 9.0g 酒石酸 0.1g 50%乙醇（体积分数） 适量 制成 10包,实例：维生素C 颗粒剂的制备,维生素C颗粒剂的制备过程,维C,糖粉,100目,混合粉末,酒石酸,50%乙醇,软材,10目（1号）,干燥,80目（5号）,等量递加,混匀,混匀,制 粒,糊精,整粒,挤压过筛,定义（熟悉）,把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，又称成粒操

21、作.,小量生产，用手压或搓过筛网 大量生产，用制粒机,制粒单元操作,制粒目的,改善流动性. 防止各成分的离析. 防止粉末飞扬及黏附器壁，防止环境污染及原料的损失，使达到GMP要求 调整堆密度，改善溶解性能. 改善片剂生产中压力的均匀传递 便于服用，携带方便，提高商品价值.,制粒方法 （熟悉）,湿法制粒（最常用） 制粒方法 干法制粒 喷雾制粒,在药物粉末中加入粘合剂，借助粘合剂的架桥或粘结作用，使粉末聚集在一起而制成颗粒的方法。 优点： 外形美观 耐磨性较强 压缩成形性好 医药工业中应用最广泛的方法,湿法制粒（掌握）,湿法制粒,机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然

22、后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒。经干燥后最终以固体桥的形式固结。,挤压制粒 湿法制粒 转动制粒 高速搅拌制粒,湿法制粒形式,1、挤压制粒 流程： 制粒设备：摇摆式颗粒机、旋转制粒机,轻握成团、轻压即散,粘合剂或 润湿剂,制软材,湿颗粒,干颗粒,原辅料,挤压过筛,摇摆式颗粒机,目前国内医药生产中最常用的制粒设备 具有结构简单、操作方便、安装拆卸和清理方便等特点，物料对筛网的挤压力和摩擦力较大，易产生筛屑或筛网易破损 适用于湿法制粒、干法制粒，并适用于整粒 基本结构：加料斗、滚筒、筛网等 工作原理：强制挤出：滚筒作左右往复摆动，而筛网紧贴滚筒。滚筒正反方向旋转时，轮缘对湿

23、物料产生挤压与剪切作用，将物料经不同目数的筛网挤出成粒,摇摆式颗粒机,旋转式制粒机,基本结构： 圆筒（筒壁上有筛孔）、四翼刮板、挡板 工作原理： 电机带动四翼刮板旋转，软材被挡板挡在刮板和圆筒壁之间，受到刮板的挤压和剪切作用，被压出筛孔制成颗粒,旋转式制粒机,生产量比较小，适用于含粘性药物较少的药材,湿法制粒形式1 挤压制粒,特点： 颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱状，粒度分布较窄 挤压压力不大时，可制成松软颗粒，适合压片 要经过混合、制软材等过程，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产 在挤压制粒过程中，制软材（捏合）是关键步骤，因此注意选择适宜粘合剂及适宜用量,2、转动制粒 在

24、药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成球形粒子的方法,湿法制粒形式,流程：,搅拌、转动、摇动,原辅料,黏合剂或 润湿剂,湿颗粒,干颗粒,转动制粒,3、搅拌制粒 将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的方法,湿法制粒形式,流程： 制粒设备：高效混合制粒机,搅拌浆,切割刀,原辅料,黏合剂或 润湿剂,大颗粒,切成小颗粒,干颗粒,搅拌制粒,高效混合制粒机,机理： 在搅拌桨的作用下使物料混合、翻动、分散甩向器壁后向上运动，并在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密而均匀

25、颗粒,高速混合制粒机,高效混合制粒机,主要影响因素： 黏合剂的种类、加入量 原料粉末的粒度（粒度越小，有利于制粒） 搅拌速度 搅拌器的形状与角度、切割刀的位置,高效混合制粒机,结构特点： 在一个容器内进行混合、捏合、制粒过程，和传统的挤压制粒相比，具有节省工序、操作简单、快速等优点 改变搅拌桨的结构，调节黏合剂用量及操作时间可制备致密、强度高的适合用于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒 在制药工业中的应用非常广泛 缺点是不能进行干燥,高效混合制粒机,特点： 结构合理，具有混合制粒功能且方便清洗，符合GMP的生产要求 主、辅料干混2min，再搅拌45min，造粒14min，效率较高 成粒

26、近似球形，且压片时流动性好，压成的片剂硬度较高，崩解度、溶出性能较好。 制粒时消耗的黏合剂比传统工艺减少25%，干燥时间缩短,干法制粒及设备,干法制粒： 把药物粉末直接压成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小颗粒的方法 不需要加任何液体，适用于对湿热敏感的药物、遇水易分解的药物、容易压缩成形的药物进行制粒,干法制粒及设备,干法制粒： 压片法：将固体粉末首先在重型压片机上压实，制成直径为2025mm的胚片，然后再破碎成所需大小的颗粒，又称大片法 滚压法：利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成片状物，然后通过颗粒机破碎制成一定大小颗粒,干法制粒设备,干法制粒机： 结构：加料斗、螺

27、杆输送器、相对旋转的两挤压轮、粉碎机、收集器等 工作原理：加入料斗中的粉料通过螺杆的输送和压缩被推送到两挤压轮上部，粉料处于三面受压的状态。随着挤压轮的转动，粉料被送往两挤压轮之间的空隙，被强烈挤压成硬条片，然后转入下部打碎、筛分等,流化制粒及设备,流化制粒： 使药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法,可同时完成混合制粒干燥等过程，又称“一步制粒”,流化制粒,机理： 物料粉末靠黏合剂的架桥作用相互聚结成粒 黏合剂液体均匀喷于悬浮松散的粉体层，液滴首先使接触到的粉末润湿并聚结在自己周围形成粒子核，继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生黏合作用

28、，使粒子核逐渐长成较大的颗粒 干燥后，粉末间的液体架桥变成固体架桥，形成多孔性、表面积较大的柔软颗粒,流化制粒,影响因素： 黏合剂的种类 原料粒度 操作条件（空气速度、空气温度、黏合剂的喷雾量、喷雾速度等）,流化制粒设备,流化制粒机一步制粒机 （沸腾制粒机） 结构：加热器、流化室、干燥室、捕集室等 工作原理（熟悉）：气流将粉末悬浮，使粉末流态化，再喷入粘合剂，使粉末聚结成颗粒,流化制粒机,特点：（熟悉） 制得的颗粒粒密度小、粒子强度小，颗粒圆整，粒度均匀、流动性好 在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至是包衣等操作，简化工艺和设备，生产效率高，生产能力大，容易实现自动化 但动力消耗大；若复方制剂各成分密度差异较大时，流化时容易分离，均匀度不好,沸腾制粒机,喷雾制粒及设备,喷雾制粒： 将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球状干燥细颗粒的方法,喷雾干燥 喷雾制粒,喷雾制粒特点,由液体原料直接得到粉状固体颗粒 可在五秒