药理学总论：3 Pharmacocinetique 药代

1、Pharmacocintique = Action de lorganisme surle mdicament,应用动力学原理和计算公式 阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,tudier linfluence de lorganisme sur le mdicament,Ou bien,tudier, en fonction du temps, le devenir du mdicament dans lorganisme,Systme A-D-M-E A = Absorption (吸收) D = Distribution （分布） M = Mtabolisme （代谢） E

2、= Elimination-Excrtion （排泄）,But :,Introduction,Absorption (rsorption): Etapes du devenir qui conduisent le produit administr de son site dadministration jusqu la circulation gnrale - La voie dadministration influence cette tape - Rfrence = IV puisque par nature elle apporte la totalit de la dose adm

3、inistre dans la circulation gnrale Distribution : Rpartion du produit administr dans lorganisme partir de la circulation gnrale,Introduction,Mtabolisme : Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composs administrs - Essentiellement : biotransformations hpatiques Elimination:

4、 Ensemble des processus qui permettent aux composs administrs de quitter lorganisme. - Excrtion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc - Mtabolisation,Introduction,Voie entrale Administration orale, perlinguale, rectal Le principe actif (PA) est absorb au niveau buccale, de lestomac, de l

5、intestin grle ou du rectum. Voie parentrale Administration IV, IM, SC. Le PA est inject travers la peau laide dun dispositif mdical strile (aiguille + seringue/ cathter/ microperfuseur) Voie topique, transcutan Le PA agit directement sur la muqueuse (nasale, respiratoire,) ou est appliqu directement

6、 sur la peau. Autres voies (oculaire, nasale, auriculaire),Introduction La diffrentes voie dadministration,Le choix de la voie dadministration dpend : Du type daction souhait -Action locale -Action gnralise ou systmique ,Introduction La diffrentes voie dadministration,La voie orale ou per os : la +

7、simple facilement accepte par le malade la + conomique,Ne convient pas si le patient ne peut pas avaler et pour les substances qui ont un got ou une odeur dsagrable qui sont dtruites par sucs digestifs, qui sont irritantes ou toxiques pour le tube digestif,Voie dadministration orale,Voie dadministra

8、tion orale,Les facteurs affectant labsorption gastro-intestinale sont : La motilit gastro-intestinale ( Antagonistes muscariniques) La circulation splanchnique (Lhypovolmie) Taille et nature chimique de la molcule (Glules Huile de paraffine elle est obligatoire pour tout changement de formulation (c

9、hangement dexcipient.) et avant commercialisation dun mdicament gnrique,Intrts de la biodisponibilit:,Biodisponibilit,Peros,Biodisponibilit - quantification,Excellente entre 80 et 100% Bonne entre 60 et 80% Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si 40%,Dcrire les facteurs qui influencent Dcrire les facteu

10、rs influenant la liaison aux protines plasmatiques Dfinir les facteurs influenant la diffusion tissulaire Dfinir le volume de distribution apparent,La distribution des mdicaments,Objectifs :,Dautres protines plasmatiques moins prpondrantes (主导地位) que les albumines (-globulines et une glycoprotine ac

11、ide) sont impliques dans la fixation de mdicaments alcalins comme la tubocurarine et la quinidine.,Fixation aux protines plasmatiques (PP),Pour des concentrations thrapeutiques normales, plusieurs mdicaments se trouvent en gnral sous forme lie aux PP.,La fraction libre du mdicament dans la solution

12、aqueuse plasmatique est denviron 1%.,Les albumines sont les plus impliques dans le processus de fixation des mdicaments. Elles fixent plusieurs mdicaments acides et un petit nombre de mdicaments alcalins. ( une molcule dalbumine prsente, au moins, 2 sites de fixation pour la plupart des mdicaments )

13、,Fixation aux protines plasmatiques (PP),Le taux de fixation aux protines dun mdicament dpend de trois facteurs : La concentration libre du mdicament Son affinit par rapport aux sites de fixation sur les protines La concentration protique,Fixation aux protines plasmatiques(PP),La concentration norma

14、le plasmatique des albumines est denviron 0.6 mmol/l Avec 2 sites de fixation par molcule dalbumine, le pouvoir de fixation des albumines plasmatiques devrait tre denviron 1.2 mmol/l Pour la plupart des mdicaments, la concentration totale plasmatique requise pour un effet clinique est trs infrieure

15、1.2 mmol/l. Les sites de fixation aux albumines sont, ainsi, loin de la saturation.,Soit la raction de fixation suivante:,M + S MS,Molcule de mdicament,Site de fixation,Complexe,Fixation aux protines plasmatiques(PP),Quand plusieurs mdicaments ont une affinit pour les sites de fixation sur les album

16、ines plasmatiques, une comptition peut avoir lieu entre ces mdicaments. Soient deux mdicaments A et B (avec affinit de A B pour les albumines plasmatiques) Ladministration du mdicament B peut rduire la fraction fixe et augmenter la fraction libre dans le plasma du mdicament A Exemple : Dplacement au

17、 niveau des protines du Diazpam par lAspirine.,Linteraction mdicamenteuse,La fixation des mdicaments aux PP (surtout lalbumine) varie de 0% 99%. A ltat libre (non lis aux PP), les mdicaments liposolubles, en prsence dun gradient de concentration favorable, traversent les membranes lipidiques mdicame

18、nts lis aux PP (ou aux protines tissulaires) ne les traversent pas. Cet quilibre mdicament-protine MP est rversible. dans lorganisme, du fait de la circulation sanguine, il existe un quilibre dynamique, cest-dire changeant.,Fixation aux protines plasmatiques (PP),La forme libre (non lie aux protines

19、 plasmatiques ) diffuse travers la membrane cellulaire en fonction du gradient de concentration. Il existe un quilibre entre les deux compartiments.,Cest le processus de rpartition du mdicament dans lensemble des tissus Ces tissus peuvent tre les sites daction du mdicament, des sites non souhaits re

20、sponsables deffets indsirables, ou encore des sites neutres nayant aucune consquence clinique Pour diffuser, les mdicaments doivent passer les membranes tissulaires (essentiellement par diffusion passive),La diffusion tissulaire,Cas particuliers : le cerveau Protg par la barrire hmato-encphalique La

21、 diffusion passive est limite pour les substances hydrophiles Franchissement de la BHE fait appel des mcanismes de transports actifs, donc saturables Cas particuliers : le placenta Barrire naturelle relativement peu slective Laisse passer la plupart des substances par simple diffusion Considrer que

22、tout mdicament administr la mre est susceptible datteindre le foetus Cas particuliers : le lait maternel Quasiment aucune barrire physiologique Passage facile de nombreuses substances aux mmes concentrations que celle du plasma maternel Ex : Cafine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazpines,La di

23、ffusion tissulaire,Il permet de quantifier la rpartition du mdicament dans lorganisme Dfini comme le rapport de la quantit de mdicament prsente dans lorganisme un instant t et la concentration plasmatique t Exprim en Litre ou Litre/kg de poids corporel,Le volume de distribution,Objectifs :,Il permet

24、 de quantifier la rpartition du mdicament dans lorganisme Exprim en Litre ou Litre/kg de poids corporel,Le volume de distribution,Dfinition,Le volume de distribution, ou volume apparent de distribution, est un paramtre caractrisant la distribution (voir Pharmacocintique) de la substance active (dans

25、 un mdicament) dans le corps humain. Son symbole est Vd,Le volume de distribution VD est donc dfini par lquation suivante :,Il sagit dun volume thorique dans lequel le mdicament devrait se distribuer pour tre la mme concentration que celle du plasma Il nest pas rare que sa valeur dpasse largement le

26、 poids corporel des individus (40L deau),Le volume de distribution Vd,- Pas de signification physiologique ! - Quand Vd lev, le mdicament est fortement fix au niveau tissulaire et la concentration plasmatique est faible,Une des consquences cliniques de ce paramtre pharmacocintique est quen cas dinto

27、xication par surdosage, il sera vain dentreprendre une puration extra-rnale pour toutes les molcules grand volume de distribution (toxique fortement fix aux tissus cibles),Etats physiologiques - ge (nouveaux ns : moindre liaison ; personnes ges: hypoalbuminmie) - Grossesse et brls (Vd) - Obsit (moin

28、dre distribution des molcules polaires) Etats pathologiques - Insuffisance hpatique (hypoalbuminmie) - Insuffisance rnale (baisse capacit fixation, hypoalbuminmie) - Autres (syndromes inflammatoires aigs),Le volume de distribution Vd,Facteurs qui modifient le Vd,Dcrire les diffrentes ractions de bio

29、transformation des mdicaments Dcrire les facteurs de variation du mtabolisme,Les mtabolisme des mdicaments,Objectifs :,Le terme biotransformation dsigne les diverses modifications chimiques que subissent les mdicaments dans lorganisme pour donner naissance des mtabolites Les biotransformations sont

30、principalement effectues par raction enzymatique Un mdicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant la formation de plusieurs mtabolites,Biotransformations,Dfinitions,Mtabolite = substance mtabolise ou biotransforme (nouvelle substance) - Soit cette nouvelle molcule est inactive - Soit

31、 cette nouvelle molcule est active (et recherche) - Soit cette nouvelle molcule est toxique,Biotransformations,Dfinitions,Inactivation de la substance: Cest le cas le plus frquent Une grande partie des mdicaments ou des substances toxiques ingres subissent ce phnomne pour tre limines. Activation de

32、la substance: - Phnomne beaucoup moins frquent naturellement il est souvent recherch en mdecine humaine. - On administre un produit inactif ou peu actif qui est transform en un produit plus actif : il sagit dune prodrogue - phnactine paractamol ; - codine morphine Cration de mtabolites toxiques: - P

33、hnomne beaucoup moins frquent - Production +/- importante selon les individus - Responsables dune part des effets indsirables de certains mdicaments.,Biotransformations,Ractions de phase I : oxydation, rduction, hydrolyse cration ou modification dun groupement fonctionnel Ractions de phase II : conj

34、ugaison (acide glucuronique, actyl) Le mdicament se lie une molcule endogne,Biotransformations,On distingue deux types de biotransformations :,Biotransformations,Lorgane principal de cette mtabolisation est le FOIE, mais dautres peuvent tre impliqus (poumons, intestin, muscle). Ce sont gnralement de

35、s enzymes prsents dans ces organes qui sont lorigine de la raction. Les enzymes les plus impliqus sont les cytochromes (细胞色素) (Phase I),Mcanisme daction:,Biotransformations,Un ensemble de cytochromes dit P450 mtabolise la trs grande majorit des mdicaments absorbs (90%),Certains mdicaments ou substan

36、ces peuvent avoir un effet particulier sur ces enzymes. - Soit ils sont inducteurs enzymatiques - Soit ils sont inhibiteurs enzymatiques ,Cytochrome P450:,Inducteurs enzymatiques: Augmentent lactivit du systme enzymatique = Si un mdicament mtabolis par cette enzyme est administr simultanment son mta

37、bolisme est augment: -Augmentation de la vitesse de biotransformation -Elimination plus rapide = risque dinefficacit -Augmentation de la toxicit si mtabolite toxique,Cytochrome P450:,Inducteurs enzymatiques: - Antipileptiques : Carbamazpine, Phnobarbital - Aniti-infectieux : Rifampicine - Millepertu

38、is - tabac, alcool,Inhibiteurs enzymatiques: Limitent lactivit du systme enzymatique = Si un mdicament mtabolis par cette enzyme est administr simultanment son mtabolisme est diminu: - Diminution de llimination, Risque de surdosage - Diminution de lactivation, Risque dinefficacit,Cytochrome P450:,In

39、hibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs) - Anitibiotiques : rythromycine, josamycine - Inhibiteurs de la scrtion gastrique : Cimtidine, omprazole - Antifongiques : Miconazole, Ktoconazole - Anti-rtroviraux : Ritonavir - Jus de pamplemousse,Facteurs physiologiques - ge : immatu

40、rit enzymatique chez le nouveau-n et diminution activit mtabolique chez le sujet g - Sexe : activit CYP3 A4 plus importante chez la femme Facteurs pathologiques - Pathologies hpatiques : IHC rduire les posologies Facteurs environnementaux - Alcool, tabac, alimentation (jus de pamplemousse) - Mdicame

41、nts (inducteurs et inhibiteurs enzymatiques) Facteurs gntiques - Mtaboliseur lent : accumulation du mdicament - Mtaboliseur rapide : inefficacit thrapeutique ou de la toxicit dun mtabolite,Biotransformations,Facteurs de variation du mtabolisme,Dcrire les diffrentes voies dlimination des mdicaments D

42、crire la clairance rnale et hpatique Dcrire les facteurs de variation de llimination des mdicaments Dcrire la notion de demi-vie,Llimination des mdicaments,Objectifs :,Elimination = tape cl Sans limination accumulation toxicit Les diffrentes voies dlimination - Elimination par le foie Excrtion par l

43、a bile Elimination par le tube digestif Rabsorption: cycle enterohpatique - Elimination rnale Sous forme inchange Sous forme dgrade: produits de dgradation Filtration de la forme non fixe Rabsorption possible de la forme non ionise - Les autres voies: salive, poumon, lait,Gnralits,Cycle/Circulation

44、entero-hpatique, est la circulation en boucle des acides biliaires partir du foie o ils sont produits et scrts dans la bile, jusqu lintestin grle o ils permettent la digestion des graisses et dautres substances, avec retour vers le foie.,Principale voie dexcrtion des mdicaments Le nphron = unit lmen

45、taire du rein agit par filtration glomrulaire ou scrtion tubulaire Ces processus sont souvent rguls par rabsorption tubulaire,Llimination rnale,La filtration glomrulaire La rabsorption tubulaire La scrtion tubulaire,Le processus de llimination rnale:,La notion de clairance,Dfinitions,Capacit dun org

46、ane liminer une substance,Somme des clairances de chaque organe susceptible dintervenir dans llimination du mdicament Clairance rnale, hpatique, intestinale, pulmonaire etc,Clairance totale,Facteurs de variation de la clairance rnale Etats physiologiques : ge Etats pathologiques : insuffisance rnale

47、 Consquences : - Risque daccumulation du mdicament - Concerne surtout les mdicaments limination rnale prdominante adaptation posologique,La notion de clairance, Temps ncessaire pour passer dune concentration plasmatique sa moiti ,La demie-vie, Notion courante utilise pour exprimer llimination dun mdicament de lorganisme,t1/2 = 0,693 x Vd/Cl,Les laboratoir