第二章临床药物代谢动力学(ch)

1、第2章 临床药物代谢动力学第1节 概 述何谓药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药代动力学、PK)，是应用动力学原理与数学模型，定量研究药物在生物体内吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。开展药物代谢动力学研究的意义：指导临床合理用药：通过研究临床用药过程中人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算及预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药。例如对一些安全范围比较窄的药物，进行血药浓度监测。例如根据时辰药物代谢动力

2、学研究结果，调整某些药物的给药剂量（茶碱白天少服、氨基糖苷类抗生素晚上少服）或设计更合理的剂型（如抗心绞痛药缓控释剂型）。例如通过遗传药理学药物代谢多态性的研究指导临床合用药。有助于新药的开发 药物代谢动力学研究成为生物药剂学的研究基础（如提高生物利用度研究、缓控释剂型的研制等）。 通过药物在体内代谢产物和代谢机制的研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药（如研究氯雷他定代谢产物活性更强的洛他定、对地西泮代谢产物的研究，得到系列活性代谢产物多数已开发上市。） 是新药临床试验的重要内容：如期临床试验中的新药临床动力学研究，是制订新药给药方案的依据。充实基础药理学理论，深化人们对药物作用的认识本章

3、将着重介绍药物代谢动力学的基本概念、基本原理，主要药动学参数及其意义。第2节 药物的体内过程前已述，药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律的一门学科。一般地，药物要产生药效或毒性，必须先经吸收进入血液，然后随血流分布到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢，药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄出体外。药物在体内自始至终都处于动态变化之中。（一） 吸 收(absorption)概念：吸收是指药物未经化学变化从给药部位进入血液循环的过程。通常用吸收速度和程度来表示，如生物利用度。影响药物吸收的因素有药物制剂因素（如药物理化性质（如粒径大小、溶解度和药物的晶型等）、处方中

4、赋型剂的性质与种类、制备工艺、药物的剂型以及处方中相关药物的性质等）和生理病理因素（病人的生理特点如胃肠pH、 胃肠活动性、肝功能及肝肠血流灌注情况、胃肠结构和肠道菌丛状况、年龄、性别、遗传因素及病人饮食特点等）药物在不同部位的吸收：药物在胃肠道中的吸收及影响因素：口服给药是常用的给药方式，也是最安全、方便和经济的方式。因消化道各部位组织结构以及相应的pH值不同，对药物的吸收能力与吸收速度也是不同的。药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关。大多数药物在胃肠中吸收是被动扩散的，因此脂溶性的、非离子型药物易吸收。影响因素药物和剂型：口服药物制剂，药物经过释

5、放、溶解和跨膜转运三过程。药物制剂的释放速率和在胃肠中的溶解速率影响药物吸收速率和程度。不同的制剂因药物释放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果药物的释放速率和溶解速率大于跨膜转运速率，则药物的跨膜转运速率是吸收的限速因素。如果药物的释放速率和溶解速率慢，释放速率和溶解速率是药物吸收的限制因素。如灰黄霉素在胃肠道溶液中很难溶解。当固体给药时，由于没有足够的时间溶解，因而吸收不完全。延长胃肠排空时间，可增加该类药的吸收。胃肠排空作用延缓胃排空时间，有利于一些碱性药物在胃中溶解，因此会促进其进入肠道吸收；对于某些酸性药物则相反。食物对不同药物在胃肠道中吸收影响不一。（延缓：如利福平(rifamp

6、icin)、异烟肼(isoniazide)、左旋多巴等；促进：如硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、克拉霉素）肠蠕动对药物吸收是必要的，适当的肠蠕动可促进固体药物制剂的崩解和溶解，有利于药物的吸收，但另一方面， 蠕动加快又使一些溶解度小的药物或有特殊转运的药物，因其在肠内停留时间缩短，反而使其吸收不完全。首过效应(first pass effect)：药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低，这种现象称之为首过效应首过效应大的药物，口服给药往往生物利用度很低，或个体差异大，难以获得满意的疗效。对于这类药物最好采取其它给药途径，避免首过效应。肠上皮的

7、外排机制近来研究发现在肠粘膜细胞上存在P-糖蛋白等外排系统，使得通过其它转运途径进入上皮细胞中的药物外排到肠腔，这也可能是多种药物生物利用度低的原因之一。疾病有胃肠疾病的人往往药物吸收变异较大，这种变异与疾变的部位及严重程度无直接联系，故难以预测。药物相互作用 当两个或以上的药物合用时，可通过以下途径影响药物的吸收：（1）改变肠腔pH，使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度；（3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用；（6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。药物在其他部位的吸收： 药物在口腔粘膜中吸收：药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。不经过肝脏而直接进入心脏，

8、避免了肝脏的首过代谢。 药物在直肠粘膜中吸收：直肠给药仍然存在肝脏的首过效应可能性。另外直肠给药吸收不规则，剂量难以控制。 药物透皮肤吸收：皮肤可以简单地分为四个层次：角质层、生长皮层、真皮层和皮下脂肪组织。经皮吸收药物的主要屏障是角质层，一般认为，脂溶性强的药物，由于可以与角质层中脂质相溶，角质层屏障作用小，而分子量大、极性或水溶性的化合物难以通过。对于一些局部外用药物可以考虑用皮肤吸收制剂,有时利用药物皮肤吸收特点,制成透皮吸收制剂,以达到缓释和控释目的。在制剂中增加促吸收剂，可以增加药物的透皮吸收作用，以达到全身用药的目的。 药物在肺部的吸收：药物吸收快，可避免肝肠分解，若用于肺部治疗，

9、则可得到局部用的目的。但这种方式的缺点是药物的剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。 药物在眼部吸收：1）简单、经济。2）避免肝首过效应。3）眼部刺激性。4）剂量损失。5）药物在眼部的停留时间短。 药物在鼻腔粘膜中吸收：对于许多分子量小于1000的药物吸收迅速有效，避免肝、胃肠的代谢。 药物在肌肉中吸收：肌肉注射给药也是常用的给药途径之一，水溶性药物注入肌肉后，迅速吸收，吸收速率取决于注射部位的血流速率。 药物在皮下部位吸收 一般来说，皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效应。（二） 分 布(distribution)药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物进入血液后，随

10、血液分布到机体各组织中。药物首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织。药物的分布类型取决于生理因素和药物的理化性质，包括组织血流速率、生理性屏障存在、药物与组织的亲和力、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合情况等。1.组织血流速率，又称灌注速率（perfusion rate）药物从血液向组织分布的速率受到血流灌注速率和药物经膜扩散两个因素的影响。若药物是脂溶性小分子，则药物很容易通过组织细胞膜，或通过结构疏松的毛细管壁，此时扩散因素不是药物分布的限制因素，而组织血流灌注速率成为限制因素。2.膜扩散速率(membrane diffusion-rate)许多药物进入血流

11、后,快速分布到各组织, 但往往难于进入到脑等具有生理性屏障的组织。药物进入这些组织必须通过相应的屏障。体内主要生理性屏障有血脑屏障（blood brain-barrier，BBB）、胎盘屏障（placental barrier）和血睾屏障( blood testis barrier)等。药物透过这些屏障多以被动转运为主，往往取决于药物的脂溶性和解离度，膜扩散速率是主要限速因素。血脑屏障的特点：血脑屏障（BBB）是指血-脑（blood-to-blood）及血-脑脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)构成的屏障。主要的屏障是脑毛细血管内皮细胞构成的屏障。与其它组织不同的是

12、脑毛细血管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运和胞饮转运。限制了一些极性大、电荷性高和大分子化合物通过血脑屏障进入脑内。脂溶性药物多数是通过被动转运进入脑内，其难易程度往往取决于脂溶性大小和分子大小。影响药物通过血脑屏障的因素：（1）药物的脂溶性：药物通过血脑屏障与脂溶性存在一阈值，脂溶性超过阈值，在一定的范围，随脂溶性增加，药物通透性线性增加，最后通透性达极值，即不再随脂溶性增加而增加。（2）分子量大小：（3）生理因素和病理因素：渗透压：高渗透性溶液可显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内；某些疾病：如中风、惊厥、脑水肿等也会引起血脑屏障渗透性开放。各种作用于中枢神经系统的药物或毒物：如化学致惊剂，金

13、属离子铝和铅等可引起不可逆地BBB开放。各种原因引起的脑损伤如脑缺血、缺氧，脑外伤等均可不同程度地影响血脑屏障的通透性。炎症及其炎症介质通过各种机制促进BBB开放。（4）药物相互作用：某些药物可能通过作用于同一载体，而影响药物的转运。如p-糖蛋白抑制剂环孢素A(cyclosporin A)通过抑制BBB上的P-糖蛋白功能，促进多种药物如柔红霉素（doxorubicin）、尼莫地平(nimodipine)等进入脑内。3. 药物与血浆蛋白的结合：药物进入血液后，通常与血浆中蛋白质结合，只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。因此结合型药物起着类似的药库作用。

14、药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合，也起到药库作用。这类贮库对于药物作用和维持时间长短有十分重要的意义。药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合。这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。当结合率大于0.9，表示高度结合；而低于0.2，则血浆蛋白结合很低。对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。注意：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。（三） 代

15、谢(metabolism)药物代谢：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，又称为生物转化(biotransformation)。药物进入机体后主要以两种方式消除：是药物不经任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；是部分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。将药物的代谢和排泄统称为消除（elimination）。药物的代谢是药物从体内消除的主要方式之一。药物在体内的生物转化主要有两个步骤：第一步：称为相代谢反应，药物在这相反应中被氧化、还原或水解；催化相反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶(P450)，因此肝脏是药物生物转化的主要部位。第二步：称为相代谢反应，

16、药物在这一相反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合或经甲基化、乙酰化后排出体外，催化相反应的酶有许多，其中主要的有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、磺基转移酶和乙酰基转移酶等。 在上述的代谢反应中由P450酶所催化的相反应是药物在体内代谢转化的关键性步骤，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，它可以影响到药物的许多重要的药动学特性，如药物的半衰期、清除率和生物利用度等。 药物的代谢反应大致可以分为氧化、还原、水解和结合四大类型，前三者属相代谢反应，结合反应属相代谢反应。药物经生物转化后的活性变化：一般来说，药物在体内经过代谢转化后，极性增加，这有利于药物的排泄

17、。但药物经生物转化后，其代谢物药理活性变化较为复杂，概括起来大致有下列几种变化：1代谢物活性或毒性降低：多数药物经代谢转化后活性降低或失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，2形成活性代谢物：许多药物在体内可以形成活性代谢物，其活性与母药相比大致有以下几种情况：代谢物活性小于母药代谢物的活性与母药相当 代谢物活性大于母药，如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺活性大于氯雷他定，因此通过活性代谢物来寻找更为安全有效的药物是目前新药开发研究的一条重要线索。3形成毒性代谢物：如对乙酰氨基酚在体内可以形成具有肝毒性的中间代谢产物；磺胺噻唑的乙酰化产物溶解度降低，导致在肾小管析出结晶，引起肾损害。4前

18、药(prodrug)的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需在体内经代谢激活，才能发挥作用（如硫唑嘌呤经硫醚水解变为6-巯基嘌呤），称这种药物为前体药物(prodrug)。前体药物一般是通过第相代谢反应被激活，再通过第和第相代谢反应失活和消除。前药的制备是药物结构转化规律的一种成功的应用，它可以提高药物作用的选择性，降低药物的不良反应发生率，并可克服某些制剂的缺点。如抗帕金森氏病药左旋多巴和抗高血压药甲基多巴，可迅速进入中枢神经系统的神经原，在那里分别代谢为多巴胺和-甲基去甲肾上腺素，发挥治疗作用，一方面提高了药物作用的选择性，另一方面降低了两者的外周不良反应发生率。因而代谢过程并不等于解毒过

19、程。影响药物代谢的因素：药物在体内的代谢转化一般是在酶的催化下进行的，体内参与药物代谢的酶主要是肝脏的P450酶，P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制，同时P450酶存在明显的种族、年龄和性别的差异，且具有明显的多态性，这些因素都会影响到肝药酶的含量和活性，必然会对药物的代谢转化产生影响，从而使药物的效应和药动学行为产生相应的变化。影响药物代谢的因素大致可有下列的几种：。代谢相互作用：由于P450酶的可以被诱导或抑制。许多临床常用的药物可以对P450酶产生诱导或抑制作用，因此当两种或两种以上的药物合用时就会出现药物间的代谢相互作用。如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、利福平、地噻米松及乙

20、醇等可使肝药酶的活性增加，称之为肝药酶诱导剂，它们可以加速其它药物的代谢而使药效减弱。有些药物如氯霉素、别嘌呤醇、异烟肼、酮康唑、西咪替丁和保泰松等可以抑制P450酶，使其活性降低，使其它药物的代谢减慢而药效增强。（酮康唑可以抑制特非那丁的代谢，使特非那丁的血药浓度大幅提高而导致致命性的室性心律失常）药物间的代谢抑制一般被认为是一种潜在危险，应尽量加以避免。因此了解联合用药时药物间的潜在代谢相互作用具有十分重要的临床意义，可以提高临床用药的安全性和有效性。种属差异性：不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。这是由于P450

21、在不同种属中的基因表达上的差异所造成的，P450在不同种属的动物和人体内的表达有质和量的差异，因此不同种属的动物和人体内的CYP450酶的底物和产物的特异性及P450酶的活性可以不同。这是造成药物等外源性物质在不同种属中代谢差异的主要原因。年龄和性别差异：年龄的影响：机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关。儿童：肝脏尚未发育完全，因此肝药酶的含量和活性较低，使药物在体内的代谢消除受到影响，以致出现毒副作用。（如新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶服用氯霉素可导致灰婴综合症）老年人：心、肝、肾、中枢神经系统等器官的功能明显衰退，肝脏和肾脏实质减少，肝、肾血流量下降，尤其是肝中的药物代谢酶的数量

22、和活性均有不同程度的降低，对药物的代谢和排泄能力明显降低，可使血药浓度过高或作用持续时间过于持久而出现不良反应甚至毒性。 性别的影响：多数药物在人体内的代谢没有表现出明显的性别差异，但有些药物的体内过程确实存在性别的差异，如利多卡因在女性体内的半衰期比男性长；阿司匹林和利福平在女性体内的血药浓度高于男性；普萘洛尔、利眠宁和地西泮在女性体内的清除率低。女性在月经周期、怀孕和哺乳期能够通过改变药物的吸收、分布和清除而对有些药物的体内过程产生影响，使药物的药动学行为表现出明显的性别差异。遗传变异性：遗传变异是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一。因为大多数药物在体内通过各种酶的代谢转化而消除

23、，而体内许多参与药物代谢的酶如P450酶、N-乙酰转移酶、甲基转移酶、硫酸转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶等均存在遗传变异，使这些酶的含量或活性在不同的个体间表现出明显的差异，造成这些药物代谢酶具有遗传多态性，出现不同的遗传表型即强代谢型（或快代谢型）和弱代谢型（或慢代谢型）。对于弱代谢者而言，药物在体内的代谢能力减弱，因而药物从体内的消除减慢，药物的消除半衰期明显延长，同时血药浓度和AUC显著升高，其结果是药理效应的增强，甚至引起毒副作用，此外由于原型药物的显著升高，反复多次用药时易引起药物的蓄积而产生蓄积性毒性。对于强代谢者而言则正好与此相反。如奥美拉唑在人群中的药动学存在

24、非常显著的个体差异，主要是由于参与其羟化代谢的CYP2C19发生遗传变异，表现出明显的遗传多态性，使人群中不同个体CYP2C19的羟化代谢能力存在较大的差异，按代谢能力的大小可将人群分为强代谢者（EMs）和弱代谢者(PMs)，弱代谢者中的消除半衰期明显延长，其AUC值显著升高。病理状态：当肝功能严重不足时，会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱，其疗效也被减弱。 主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用则被加强。肝血流量减少而使肝血流限制性清除的药物如普萘洛尔、利多卡因等的代谢速率减慢。（四） 排

25、 泄(elimination)定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄。1肾排泄：肾脏是最重要的排泄器官肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过（glomerular filtration）：只有游离药物才能滤过，滤液中药物浓度与血浆中游离药物浓度相等。当游离药物肾清除率大于肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR，约为125 ml/min），提示存在肾小管的主动分泌。肾小管主动分泌（active secretion）：包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均

26、为非特异性，若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒阻断分泌青霉素，从而延长其疗效。肾小管重吸收（reabsorption）：当游离药物肾清除率小于肾小球滤过率时，提示存在肾小管重吸收（主动、被动）。药物在肾小管重吸收主要是被动重吸收（简单扩散），具有下列特点：脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收，从而可加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。2胆汁排泄：胆汁排泄是原型药物的次要排泄途径，但是多数药物的代谢产

27、物，尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径。药物及其代谢物经胆汁排泄往往是主动过程。目前已发现了三个转运系统即有机酸、有机碱和中性有机物等（也存在同类药物相互竞争的现象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄）。肝肠循环（enterohepatic cycle）：某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物， 经胆汁排泄至十二指肠后，被重吸收，称之为肝肠循环。也有一些结合型代谢物经胆汁排泄到肠道后，在肠道菌的作用下，水解释放出原型药物，也会再次吸收形成肝肠循环。因此抑制肠道菌的生成，有可能影响肝肠循环。由于胆囊排空是间断的，药物的再次吸收，有可能使血药浓度出现双峰或多峰。第三节 药代动力学基本概念药物动力

28、学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的处置，自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程非常复杂，受到体内诸多因素的影响，为了揭示药物在体内的动态变化规律，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性。即根据体内药量和时间的数据，建立一定的数学模型，求得相应的药动学参数，通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化规律，以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全

29、性和合理性，同时对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。药代动力学数据的处理分析方法：房室模型（compartment model）分析法：房室模型理论从速度论的角度出发，把机体看成是由若干个房室（compartment）组成的一个完整的系统，称之为房室模型。房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可归纳成为一个房室，但这里所指的房室只是数学模型中的一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具有抽象性和主观随意性。但房室的概念又是与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联

30、系。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。（在应用房室模型研究药物的动力学特征时，假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学（反应速度与反应物的量（或浓度）成正比，dx/dtKX），故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。）一房室模型是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一房室模型。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线

31、呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系。二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment），中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药物达到动态平衡；把血流不太丰富、药物转运速度较慢的，且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函

32、数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈双指数曲线。非房室模型的的统计矩(statistical moment)方法:在运用房室模型估算药动学参数时所选择模型将直接影响到计算结果,而在实际工作中模型嵌合具有不确定性，实际数据和房室经典理论有时吻合不理想。20世纪70年代前后有人提出以非房室模型来处理药动学数据。非房室模型统计矩方法不受经典房室模型的限制，适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除，以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论，对数据进行解析。目前已被各国药品审品当局推荐采用。药代动力学中的（速率）动力学过程：通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一

33、级、零级和米曼速率过程。l一级速率（线性速率）过程，又称为线性动力学（linear pharmacokinetics）过程。大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药物的消除速率与体内当时的药量成正比。k为一级速率常数在目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学。这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性（dose independent），表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比（如药物半衰期、清除率等为常数，AUC、Cmax与剂量成正比变化）。2非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）过

34、程零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。k为零级速率常数。特点：零级动力学过程是主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大，超过其负荷能力，均可出现饱和限速，而成为零级动力学过程。在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。米曼氏(Michaelis-Menten)速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程。式中dCdt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。特点：当

35、剂量或浓度较低时，CKm ，分母中的C可以忽略不计，则上式可简化（相当于一级过程）当剂量或浓度较高时，CKm，分母中的Km可以忽略不计，则上式简化为m（相当于零级过程）此时t1/2与初浓度成正比关系 t1/2=C0/(2Vm)，即t1/2随C0而递增。当剂量或浓度适中时，则上式不变 （药物在体内的消除呈现为混合型）非线性药物动力学的动力学特征总结如下： 1高浓度时为零级过程。 2低浓度时为近似的一级过程。 3消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4AUC与剂量不成比例。非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免

36、出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化。3 药代动力学参数及其意义：药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等。通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。如根据药动学参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于制剂的体内质量评价。1半衰期（half

37、life，t1/2）定义：包括吸收半衰期(t1/2Ka)、分布半衰期(t1/2a)和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。特点：一级速率过程的t1/2与剂量无关，而与消除速率常数成反比(t1/20.693/k，因而是常数)注意：肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，若不调整用药方案，药物可能在体内蓄积导致中毒。重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。2生物利用度(bioavailability) 定义：生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度。生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度。药-时曲线 以时间为横坐标，以药物的一些特征数量(如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等)为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图，则称为半对数曲线。曲线下面积(area under concen