恶性肿瘤的药物治疗.ppt

1、a,1,恶性肿瘤的药物治疗,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多发病，到2010年，癌症将超过心血管病成为人类头号杀手。,a,2,纲要,一 概论 二 抗肿瘤药物对细胞增值动力学影响 三 抗肿瘤药物及分类 四 抗肿瘤药物应用原则 五 影响免疫功能的药物,a,3,恶性肿瘤病因探讨,行为生活方式 吸烟、饮酒 饮食 不良生活方式和习惯 环境因素 化学因素 物理因素 生物因素 机体因素,a,4,恶性肿瘤治疗的主要方法,手术治疗（Surgical Treatment ） 放射治疗（Radiotherapy ） 化学治疗（Chemotherapy ） 生物治疗（Biotherapy ） 中医中药治疗 高温

2、 冷冻 电化学治疗 内分泌治疗 支持治疗 对症治疗 心理治疗 康复治疗,a,5,化学治疗 根治性化疗： 辅助化疗 新辅助化疗 姑息性化疗,a,6,化疗存在问题 一、药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强 化疗时用量受限的关键因素 二、肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因,a,7,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 胃肠毒性 恶心、呕吐、腹泻、便秘 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,一、药物毒性反应,a,8,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 肺毒性 心肌毒性 神经毒性 耳毒性 免疫抑制、肝毒性,a,9,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：

3、第二原发性肿瘤,a,10,天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细胞对多数药物不敏感 获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药 (multidrug resistance, MDR)或 多向耐药性(pleiotropic resistance),二、耐药性,a,11,MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案,a,12,抗肿瘤药物对肿瘤细胞增 殖动力学的影响 肿瘤增殖动力学 肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 静止细胞群(G0期) 生长比率(growth

4、 fraction,GF)= 增殖细胞/全部肿瘤细胞,a,13,细 胞 增 殖 动 力 学,抗肿瘤药物对肿瘤细胞 值动力学的影响,a,14,抗肿瘤药分类一药物对各期肿瘤细胞的敏感性,周期非特异性药物（ CCNSA ）：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，对非增殖期细胞也有较强的杀灭作用 周期特异性药物（CCSA）：仅对增值周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能几个时向发挥作用,a,15,CCNSA,特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。 剂量反应曲线是一条直线：,a,16,CCSA,特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细

5、胞剂量反应曲线是一条渐近线：,a,17,S期,G1期,G2期,M期,G0期,细胞增殖周期,死亡,无增殖能力,CCSA,CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类,长春碱类,抗代谢药,a,18,抗肿瘤药分类 二、按药物化学结构和来源分类 烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类） 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物) 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) 抗肿瘤植物药(紫杉醇) 激素(雌激素) 杂类(铂类配合物和酶等),a,19,抗肿瘤药分类 三、按生物化学机制分类 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡,a,20,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,

6、RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,a,21,（一）二氢叶酸还原酶抑制,（二）胸苷酸合成酶抑制药,（三）DNA多聚酶抑制药,（四）嘌呤核苷酸互变抑制剂,常用抗肿瘤药物,一抑制核酸生物合成的药物,a,22,甲氨蝶呤(methotrexateMTX) 结构与叶酸相似 与该酶结合力比叶酸大100倍 用于绒癌和儿童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援,（一）二氢叶酸还原酶抑制药,a,23,二氢叶酸,四氢叶酸,脱氧胸苷,

7、DNA合成受阻,二氢叶酸还原酶,MTX,a,24,氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成 另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中 用于消化和生殖泌尿肿瘤 对骨髓和消化道毒性大 脱发、肝肾损害,（二）胸苷酸合成酶抑制药,a,25,卡培他滨,口服后经肠黏膜迅速吸收 在肿瘤组织中转化成5氟尿嘧啶发挥细胞毒作用 口服后肿瘤组织内的5FU的浓度明显高于血液水平 主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，和多种抗肿瘤药物有协同作用 不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎，脱发色素沉着。,a,26,阿糖胞苷(cytarabineAra-C) 抑制DNA多聚酶

8、 掺入DNA中干扰其复制 与常用抗肿瘤药无交叉耐药 成人急粒、单核细胞白血病 严重骨髓抑制和胃肠道反应,（三）DNA多聚酶抑制药,a,27,双氟脱氧胞苷（吉西他滨）,双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶。 对局部晚期非小细胞肺癌作为一线应用。对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效 剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。,a,28,二 影响DNA结构和功能的药物,（四）拓扑异构酶抑制药,（三）破坏DNA的抗生素,（二）铂类配合物,（一）烷化剂,a,29,化学性质高度活泼 具有一或两个烷基

9、 烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA 均属CCNSA,（一）烷化剂 (alkylating agents),a,30,最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人,氮芥 (nitrogen mustard),a,31,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用抗瘤谱广，目前广泛应用的烷化剂 恶性淋巴瘤疗效显著，不良反应骨髓抑制、出血性膀胱炎（美司钠） 异环磷酰胺 噻替哌（thiotepa，TSPA

10、） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障,a,32,顺铂(cisplatin) 金属铂与DNA链上碱基交叉联结 抗瘤谱广 对睾丸癌效果最好 头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好 肾毒性 卡铂、奥沙利铂,（二）铂类配合物,a,33,丝裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用 与DNA双链交叉联结 抑制DNA复制、或使DNA断裂 抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久,（三）破坏DNA的抗生素,a,34,喜树碱 （CPT） 真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶和调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构 特异性地抑制拓扑异构酶活性，破坏DNA结构、抑制DNA的合成

11、胃癌、肠癌、绒癌和急慢粒 胃肠道反应和骨髓抑制，和血尿，少数人脱发,（四）拓扑异构酶抑制药,a,35,羟喜树碱(HCPT),喜树碱的羟基衍生物，作用机制同喜树碱 肝癌、大肠癌、肺癌和白血病 不良反应较喜树碱轻 拓扑替康（TPT）伊立替康（CPT-11）,a,36,多为抗生素类 嵌入DNA碱基对之间干扰转录 阻止mRNA形成,三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物,a,37,多肽类抗生素 嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间 与DNA成复合体 阻碍RNA多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄 有放疗增敏作用,放线菌素D (dactinomycin更生霉素),a,38,嵌入DNA碱基对之间 阻止RNA转录及DNA复

12、制 抗瘤谱广、疗效高 淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌等 对耐药肿瘤有效 骨髓抑制、口腔炎、心脏毒性,阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星),a,39,表柔比星（表阿霉素）,是ADM的异构体 抗瘤谱与ADM相似 骨髓抑制及心脏毒性低于ADM,a,40,(一)干扰微管蛋白聚合 （二）干扰核蛋白体功能 （三）影响氨基酸供应,四、抑制蛋白质合成和功能药物,a,41,长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合 纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞 为CCSA 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等 外周神经系统毒性 长春碱、长春新碱、长春地辛,（一）微管蛋白活性抑制药,a,42,紫杉醇 促微管聚合

13、,抑解聚，纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞 对多种耐药肿瘤疗效较好 对卵巢癌和乳腺癌疗效独特，对非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、胃癌等也有一定的疗效 剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少；过敏反应；体液潴留和水肿；皮肤反应等、多西紫杉醇,a,43,三尖杉酯碱 (harringtonine) 抑制蛋白合成起始阶段 分解核蛋白体 CCNSA 急粒效佳,（二）干扰核蛋白体功能药物,a,44,L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase) L-门冬酰胺为重要氨基酸 某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取 L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺 正常细胞所受影响较少 急性淋巴细胞白血病,（三）影响氨基酸

14、供应药物,a,45,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关 可用调节激素水平抑制其生长 激素全身作用广泛,易致多种反应,五、影响激素平衡药物,a,46,泼尼松 (prednisone) 抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解 治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤 作用快 但不持久,易产生耐药 对慢性淋巴性白血病可降并发症 对其它肿瘤无效,甚至加重 泼尼松龙、地塞米松,（一）糖皮质激素类,a,47,（二）影响雌激素水平类药物,1、选择性雌激素受体调变剂（ SERMs）他莫昔芬（三苯氧胺）,2、芳香化酶抑制剂（AIs）；来曲唑、阿那曲唑,3、卵巢去势：黄体生成素释放激素 （LH-RH）类似物

15、 戈舍瑞林、亮丙瑞林,、雌激素类已烯雌酚,a,48,1、选择性雌激素受体调变剂（ SERMs） 他莫昔芬（三苯氧胺 TAM） 作用特点：雌激素竞争性拮抗剂， 临床应用：用于各期绝经前、后雌激素受体（ER）阳性乳腺癌内分泌治疗，对晚期卵巢癌、宫体癌也有效 TAM较常见的不良反应为潮热、血栓栓塞、白内障、子宫内膜癌等,a,49,2、芳香化酶抑制剂,来曲唑 抑制雄激素转化成雌激素 治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者 多数不良反应由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用（如热性潮红、毛发稀薄体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血等) 阿那曲唑、氨鲁米特,a,50,3、黄体

16、生成素释放激素 （LH-RH）类似物,此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，从而引起男性血清睾酮和女性雌二醇水平降低 主要用于前列腺癌及绝经前及绝经期的乳腺癌。也可用于子宫内膜异位症的治疗 不良反应： 潮红、出汗、情绪变化 戈舍瑞林（Zloadex）、醋酸亮丙瑞林（leuprolide）,a,51,己烯雌酚 (estrogens) 抑制下丘脑垂体 减少垂体促间质细胞素分泌 雄激素分泌减少 对抗雄激素的促进前列腺作用 对抗绝经期五年以上乳腺癌伴有内脏或软组织转移者,4、雌激素类,a,52,丙酸睾丸酮 (testosterone) 抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素， 雌激素分泌减少 对抗雌激

17、素作用 用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移,（三）雄激素类,a,53,（四）孕激素,孕激素可促进子宫内膜分化成熟，而使癌组织变性、坏死。 抑制垂体催乳素，或促进卵泡素的分泌而抑制肿瘤。 子宫内膜癌 亦可用于乳癌，适用于绝经期后不久的妇女 甲羟孕酮、甲地孕酮,a,54,其他（新型抗肿瘤药物）,免疫增强剂 白细胞介素2（IL2）、干扰素（IFN）、胸腺素等 单克隆抗体 曲妥珠单抗（抗HER2单抗，Herceptin）、利妥昔单抗（抗CD20单抗，美罗华） 信号转导抑制剂 伊马替尼（glivec,格列卫） 吉非替尼（Iressa） 细胞分化诱导剂 维A酸 细胞凋亡诱导剂 亚砷酸（三氧化二砷） 新生血管生成

18、抑制 血管内皮抑素,a,55,抗恶性肿瘤药的应用原则,一.联合用药 二 化疗的剂量强度和个体化原则 三 选择适当的给药途径,a,56,1.每种药物单独应用时对该肿瘤有效 2.根据抗肿瘤药物的作用机理 3.根据抗肿瘤药物的毒性 4.药物疗效有相加或协同作用，各药物之间无交叉耐药性且根据抗瘤谱. 5.根据细胞动力学规律,一.联合用药,a,57,二、化疗的剂量强度和个体化原则,剂量强度（Dose intensity, DI）： 按体表面积每平方米用药的毫克数（mg/m2w），不计较给药时间和途径,个体化原则 ： 化疗剂量主要根据患者的公斤/体重或体表面积计算，现在有人认为根据药物代谢曲线所覆盖的曲线

19、下面积(AUC)计算更合理。 化疗过程中，应依据药物的毒性反应程度和疗效调整剂量强度。,a,58,选择适当的给药途径 化疗药物一般采用静脉、肌内或口服给药。但在某些情况下改变给药途径可以加大局部杀灭肿瘤的密度，减少对全身的不良反应。主要有：,a,59,间歇给药,连续给药,口服给药,静脉给药,静脉推注,静脉滴注,持续静脉滴注,胸腔注射,腹腔注射,心包腔注射,鞘内注射,膀胱内注射,瘤内注射,局部给药,动脉给药,动脉推注,选择性动脉灌注+栓塞,持续动脉滴注,化疗的给药途径,a,60,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。 当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性