保护传承中医药文化

1、保护传承中医药文化推进中医药现代化与国际化中国医药学已有数千年的历史，是我国人民长期同疾病作斗争的经验总结。马王堆帛书五十二病方为现存最古的医学方书，载方280余首，黄帝内经虽仅载方13首，但详述中医治则及方剂配伍原则，自此以来，中药方剂的发展经历了两千多年的历史，源远流长，积厚流光。现存的方书，如东汉张仲景的伤寒论、金匮要略，唐代孙思邈著千金要方，宋代太平惠民和剂局方等，至今已多达1950种。而中药方剂是新药创制的重要源泉之一。随着科学技术的突飞猛进以及人们对自然资源的利用和研究不断深入，包括中药方剂在内的天然产物研究引起了全世界医药行业、制药企业的高度重视。而中药方剂以其在预防、治疗和保健

2、方面的独特优势，在当前社会条件下将释放出更大的需求。然而长期以来中药存在的黑、大、粗等问题，尤其是由中药复杂性引起的安全性、稳定性等问题，严重阻碍了中药发展的现代化。传统中药，以中医辨证论治的理论为指导。从组方上来看，中医用药讲究辨证配伍，传统中药在使用过程中大多采用多味药材共同使用，少则几种，多则几十种，使用上讲究君臣佐使，互为依托。因此中药的有效成分的鉴别无法实现西药式的量化分析从质量控制方面来看，在几千年的使用过程中，均是按照中医的临床经验制定给药剂量，并未按照现代医学进行过定量的量效关系的临床研究。并且中药大多为自然界中的物质，在杂质鉴定上更是无法实现明确的定性、定量的分析。从剂型方面

3、来看，中药在我国虽有几千年的使用历史，但剂型比较单一，主要以汤剂为主，传统中药剂型还包括之后开发的丸剂、散剂、膏药、丹药等。随着科技的发展，中药剂型也得到了广泛的发展，西药常用的一些剂型如片剂、胶囊剂、注射剂等也成为现代中药常用剂型，但相对于中药组方用法用量特点来说，这些现代剂型在中药产品上的应用仍然存在着载药量低、服用量大、口服释放缓慢等问题。从这些方面来看，中药通常具有充分的临床应用历史、具有确切的临床应用效果，但正如俗语云中药是“良药苦口”，其实追根究底还是因为中药组分复杂、往往不适合进行精确的提取分离而导致提取物用量大，从而体现在中药剂型设计上存在一些不足。现代中药是指在规范的GMP、

4、GAP等质量规范体系下，采用先进的质量控制方法和技术，如指纹图谱等先进技术体系指导下生产出来的中药。与传统中药相比，现代中药不仅要对药材的基源、产地、药用部位、炮制加工等进行很好的控制，更要注重对生产的过程控制和标准提升。一、提取技术现代化传统中药多为原粉直接入药或是水煎服用，存在剂量大、有效成分损失、提取效率低、服用不方便等弊端。如何提高提取效率，将有效成分最大程度保留，同时去除蛋白质、果胶等无用杂质，是中药现代化面临的重要问题。目前，已有多种高新技术如微波提取、逆流提取、超临界萃取、生物酶解技术、液-液萃取技术、大孔树脂吸附技术等成功用于中药提取、分离，促进了提取技术的发展，也有利于后续制

5、剂的开发。二、制剂技术现代化中药产品在剂型开发方面，应突破中药就是“丸、散、膏、丹、汤”的传统中药剂型，向“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“五方便”（贮存方便、携带方便、服用方便、运输方便、制造方便）的现代化剂型发展。既要保留药材的质、气、味，满足中医辨证论治、随症加减的需要，也要符合现代药品使用的趋势，努力向小丸、微丸、口服液、胶囊、软胶囊等方向改进，尝试中药缓控释制剂的研究，并注意改善外观包装，使之更易被国际市场接受。如何从制剂技术对中药进行创新，推进中药制剂的现代化进程，也是摆在药学技术人员面前的一道难题。 根据长期的研究与探索，在中药新剂型方面进行了

6、很多创新：球化颗粒是一种将中药制剂进行微球化的一项技术。颗粒球形化的主要目的是在快速释药的前提下提高制剂载药量，减少颗粒比表面积，从而提高制剂的稳定性和剂量控制。从剂型相似性方面看，与微丸剂的剂型比较相似，但由于制备难度大，周期长，成本高，国内选择采用微丸剂型上市产品非常少。球形化颗粒是介于颗粒剂和丸剂之间的一种新的中药剂型，中药球形化技术在中药制剂方面的优势是很明显的，可以大大减少辅料用量进而减少服用剂量；颗粒可以通过包衣提高防潮性能，控制释放；将颗粒装成胶囊服用可以改善口味。滴丸剂以其快速释放和吸收，良好的成型性和稳定性，辅料与药物良好的兼容性，为中药剂型开辟了一条成功的道路，近年来，在复

7、方丹参滴丸的带动下，越来越多的中药产品选择了滴丸剂剂型，但滴丸剂的剂型选择要与产品自身的特点相适应。为了更好的提高滴丸剂的载药量，使中药产品更加符合欧美人群的用药习惯，天津天士力已经在微滴丸研究领域取得了骄人的成果，是微滴丸技术发展到一个新的高度。三、设备现代化设备现代化无疑是产业技术革新的重要保障。制药设备在化学药领域，近年来有了很大发展，包括干法制粒机、湿法制粒机、挤出滚圆机、流化床、胶囊填充机、压片机、包衣机等主要设备在技术上得到了长足发展，已经成为化学药工业化生产的标配，流程设计和智能控制也越来越完善。但在中药领域，设备的现代化还有很大的空间需要提升和改进，以促进中药现代化发展的需求。

8、滴丸的成型原理比较简单，但要实现产业化的精细控制，严格满足GMP控制要求和理念，设备创新和改进是首先要解决的必然前提。为了实现滴丸剂在中药制剂上的创新之路，天津天士力在滴丸设备的现代化上走出了一条成功之路的典范。天士力自行研制的滴制自动生产线目前已是第四代滴丸自动生产线，单线24小时日产滴丸达2吨以上。突破了目前行业内滴丸制剂单机生产的模式，率先引入滴丸料液循环系统、滴丸成形循环系统和滴丸固液分离系统的整个体系相互作用，并借助电脑上位机和可编程控制器的组态控制，通过对转速、温度、压力、流速、液位、粘度等工艺参数的在线采集、实时检测和闭环控制，实现了化料、传输、滴制、成形、干燥等生产过程的全数字

9、化控制，真正实现了滴丸制剂的产业规模化、过程自动化的生产过程。该自动生产线的投产使用使中药滴丸产品的外在、内在质量都得到精确的科学保障，使中药产业化、现代化的进程得到进一步推动。中药设备现代化的发展之路不仅要体现在核心设备的更新换代，通过设备技术水平提升实现工艺突破，更要在设备的附属设备和上下游工序的接口上，与现有先进的成熟设备相兼容，通过数字化控制和智能模块提高对过程数据的采集、分析、管理和输出。天津天士力滴丸生产线在设备现代化发展过程中充分考虑了设备的兼容性和联动化设计，与意大利IMA折盒装盒机联机，使纸盒自动成型、药品说明书自动折叠、生产日期及批号自动打印、自动装盒、自动检测以及缺陷品自

10、动剔除等功能同步实现。使为产品实现规模化生产和工艺的实现提供了可靠保障。四、中药现代化研究的创新组分中药以中医药理论为基础，选择临床安全有效的中药，制备标准组分，通过化学和生物学的系统表征明确功能组分，以筛选得到的功能组分进行配伍，创制源于中医药理论，物质基础和作用原理基本清楚，具有定量指纹谱质控标准的现代化中药。组分中药是对传统中药的继承和创新发展，在指导思想上保持着中医药的传统特色与精髓，以传统中医药理论和丰富的临床实践为指导，同时借鉴现代医学、信息科学的理论与技术，融合多种学科和技术，形成具有时代特色的中医药理论体系和中药新产品。组分中药的深入研究开发对中药现代化具有至关重要的意义。组分

11、中药的研究模式始于临床用药，又归结到临床新药，符合中药现代化研究中继承和发展的科学规律。组分中药的特征是药效物质和作用机制相对清楚，应具有“安全、有效、稳定、可控”的药物特征，还应具有复方、配伍、多靶点、多途径、多效应整合调控作用模式等中医药的特点，现阶段的开发途径应源于临床疗效确切的经方验方。在对组分中药进行研究的同时，要针对关键技术的开发、研究策略的设计及注册管理办法的确立等方面注意一下几点：1) 组分中药研制是中药现代化发展的重要方向之一，是中药走向国际医药主流市场的必要途径，对整个中药产业的发展、国际化、以及产学研结合模式的建立具有重要意义2) 组分中药是在传承基础上的创新，其研究目的

12、是通过对药效物质的表证、作用机理的明确，使其具有“安全、有效、稳定、可控”的特征，同时还应保留中医药的特色，如复方配伍、多途径多靶点、多效应整合调控作用模式等。因此，现阶段的对组分中药的开发途径应源于临床疗效确切的经方验方，不能脱离中医药理论的指导。3) 组分中药是现代中药高质量的代表，是其中的精品，应从药品注册角度拥有一个明确的“身份”，制定相应的规范。4) 组分中药为了其物质基础清晰，药效明确，质量可控等的特性，需要应用多学科的先进技术和方法，因此鼓励国内外多学科队伍协作攻关合作。5) 组分中药研发投入大、风险高，应以企业为主体，注意产学研紧密结合，以品种为基础，以疗效为导向，注重安全性评

13、价和质量提升，注重研究成果的转化。组分中药是建立在中药药效组分的基础上的现代中药，是中药新药的研发方向。组分中药的研究模式从临床用药开始，经过先进科学技术的处理和分析，又归结为临床用药。该思路符合中医药继承和发展的科学规律，同时将传统的中药饮片配伍模式提升为组分配伍模式，是一种继承并发扬中医药理论的创新研究模式。通过对组分中药的研制，使其具备以下基本特征：药效物质组成清晰、比例明确、质量可控、并且与传统中药复方相比具有等效性。组分中药的诞生，必将促使中药现代化研究的良性循环，增进整个中药产业的科学发展，促进中药的国际化进程。近年来，天然植物药在全世界范围内受到广泛的欢迎，全球植物药市场亦蓬勃发

14、展。据著名的Nutrition Business Journal杂志统计，2000年全球植物药销售总额为185亿美元，并保持平均每年10%的增长速度。2005年，植物药销售额约占全球药品销售总额的30%，突破260亿美元。目前全球植物药市场的增长速度明显高于世界药品市场的增长速度，平均为10%至20%左右。而欧盟作为全球科技与经济最发达的地区之一，其使用草药已有700多年的历史，它已成为世界最大的植物药市场，销售额占全球市场的38%。截至2010年，欧洲范围内使用的药用植物有3000余种，已有数十种天然植物药被列入欧盟国家的药典中。一、国际化产品的选择 根据国家“十五”科技攻关计划中药产业国际

15、化战略研究课题研究报告，欧洲市场中畅销的品种有银杏、薄荷等，其中最成功的的单一品种为银杏。1、组方的选择 欧洲草药配方一般为1-2味药的组方，一般不超过5味药，也有多味药的组方，其中5-8味组成的复方有100多种。一般采用草药有效成分、有效部位或浸出物，加工成片剂、颗粒剂、胶囊剂、针剂、栓剂等现代剂型。适用症范围主要有精神系统、呼吸系统、消化系统、循环系统等疾病，其中草药治疗效果最佳的有感冒、流感和失眠等疾病。 2、药材的选择 与欧洲的草药定义相比，我国草药相关概念界定有所不同。我国草药相关概念，主要涉及“中药”、“中草药”、“中药材”、“中成药”等，是指在中医理论指导下认识和使用的药物，包括

16、植物药、动物药、矿物药；而欧盟“草药”的概念与我国“中药、中草药”有明确区别：首先，来源不同，前者主要指植物来源，后者包括植物、动物和矿物三类，来源更加广泛；其次，欧盟“草药”应用与中医理论无关；最后，我国的“中药、中草药”未根据传统使用年限等条件对传统草药药品做专门界定，它本身就是传统应用的药物。欧洲药典已收载了大量草药品种。第四版欧洲药典的总论中分别包括草药、草药制剂、草药茶饮以及顺势疗法制剂草药的通论，其中已收载了上百种在欧洲已经得到广泛认同的草药物质及其提取物专论（Monogragh），如：人参、干姜、银杏叶、丁香、芦荟等，第五版欧洲药典除了保留原有大量草药的基础上，新增了一些品种，如

17、：常春藤叶、狭叶紫锥菊等，同时对其中一些原有草药品种，如：人参、亚麻子等的具体项目，进行了修订。但需要说明的是，欧洲药典和中国药典两者收载的植物品种差异较大，第五版欧洲药典收载的草药物质100余种，2005年中国药典收载的植物药材和饮片547种，经比较仅有10余种为完全相同的植物。欧洲市场畅销的草药品种及其功能，包括以下几个品种：银杏：防止动脉硬化、增加脑血流量、预防老年痴呆症，提供人的认知能力。薄荷：薄荷油胶囊在欧洲被公认为最佳调节肠胃的天然药品。洋甘菊：在民间广泛用于治疗偏头痛到风湿等多种疾病且对人体十分安全。山楂：西欧产山楂叶用于老年心脏病，心衰症状。生姜：治疗恶心、呕吐等肠胃症状3、适

18、应症的选择 欧洲草药的适用症范围比较广，主要有精神系统、呼吸系统、消化系统、循环系统等疾病，其中草药治疗效果最佳的有感冒、流感和失眠等疾病。德国是欧盟规模最大的草药市场，根据国家“十五”科技攻关计划中药产业国际化战略研究课题研究报告，列出德国应用较多的草药药品及其适应症，这几类处方量达到所有植物治疗法处方的90%。 4、剂型的选择 产品的剂型设计应结合药物的溶解性能、体内吸收及代谢方式、用药部位、给药途径等方面进行研究，同时需要关注产品的适应症范围、治疗特点、已上市同类产品剂型、药品使用地人们的用药习惯、现有的生产条件及技术能力、生产成本及效率等，体现出产品特有的剂型特点或技术优势，使其更容易

19、被患者或医生接受。首先，需要了解药物的物理、化学等特性，如粒径、溶解度等，并根据药物体内释放、吸收特点，如：首过效应、PH值等影响，初步确定给药方式。其次，同一种给药途径，不同剂型的生物利用度也有差异，一般认为口服给药的各种剂型其生物利用度的大小顺序为：溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片。之后，根据不同剂型选择适用于该剂型的辅料，并在试验研究过程中，筛选出适合产品的辅料种类及用量。如适用于片剂的辅料种类有填充剂、粘合剂、崩解剂等。剂型的选择应符合产品性质、治疗特点、患者使用需求等因素。在FDA官网中DRUG项下查询，从检索结果可以看出，片剂和胶囊剂为西方国家常用的口服固体制剂。与传统中药制剂相比，片

20、剂、胶囊剂具有定量准确、起效快、服用便捷、方便携带等优点。因此从用药习惯上，片剂和胶囊剂更容易被西方国家所接受。二、产品国际化的多个类型谈到产品国际化，当务之急是要认真研究和充分利用各个国家现行法律法规及传统医药管理制度，争取使中医药产品能够合法地进入到各个国家，让这些国家的患者亲身体验了中医药的神奇后，他们自己也会主动帮助中医药在他们国家的生存和发展。当然，如果对每个国家都这样做，那是十分费劲的事，搞不好也会事倍功半。因此近年来国内有关企业，选择美国FDA作为切入点，争取达到事半功倍的效果。美国FDA(美国食品与药物管理局)制定的食品药品管理法规水平较高，堪称是世界上最为完善和最为严格的管理

21、制度，这也为该机构在国际上赢得了极高的声望，因此有人说获得了FDA的批准或认可，就相当于购买到了国际航班的机票，或者说是拿到了到世界各国去的通行证。FDA颁布的植物药研究指南（Guidance for Industry Botanical Drug Products），以有别于化学药品标准来审批中药类产品，从而为中医药产品的国际化研究指明方向。美国对中药产品在政策上的开放，不仅有助于天然植物药产业的发展，也有利于促进其它西方国家对中药产品态度的转变。因此，中药产品要走向世界，选择获得FDA的批准为切入点，不失为一条极有价值的捷径。与中药产品相关的FDA注册申报形式有如下几种：1、健康食品（HE

22、ALTHFOOD）又称功能食品，除达到普通食品的进口标准外，还需具有改善人体机能的功效，但需要做营养标签。2、营养补充剂（DIETARYSUPPLEMENT）包括氨基酸、微量元素、维他命、矿物质及中草药类，依据FDA法规制作，它能够在药品说明书、包装、标签上体现中医药、保健品改善人体机能，预防疾病的作用。FDA对于组成成份的说明及外包装和标签有严格的要求。3、非处方用药（OTC）不需做新药论证，但需提供充分材料，依法规认定有效成分。在达到FDA各项非处方用药的要求，并获得美国药品登记号（NDC）后可以在美国市场上以药品定位销售。4、化妆品（COSMETIC）指以擦、倒、洒、喷、导入或其他方式用

23、于人体及其任何部位，以达到清洁、保健、美化、治疗或改变容貌作用的物品。5、中草药外用药物由纯天然植物或提取物组成，以外用治疗剂型，如贴剂、洗剂、栓剂等形式作用于人体，起到保健治疗作用的产品。6、国家新药（NDA）属美国新药，需执行一系列严格的申请手续，包括FDA指定的实验室进行23项药理、毒理实验，大约1000例临床约需8年时间，费用在1亿美元以上。7、医疗器械用于预防、诊断和治疗疾病，或以保健为目的的各种装置、用具、器械和设备。在注册方面，不同国家对药品注册的技术要求和形式不尽相同，这不利于病人用药的安全和有效，也不利于国际贸易和技术交流，同时造成生产和科研部门人力、物力的浪费。欧共体、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门于1999年成立“人用药品注册技术要求协调会”，简称ICH， 制定出质量（Quality, 以Q表示）、安全性（Safety， 以S表示）、和有效性（Efficacy， 以E表示）各类技术要求作为药品能否上市的基础；难以列入质量、安全性和有效性的课题，如通讯和术语的统一等，设为综合类（multidisciplinary， 以M表示），M4部分的共同技术文件（Common Technical Document, CTD）为新药申报的形式和内容提供一致的要求。在传统草药注册方面，欧