药物合成：酰化反应

1、酰 化 反 应 Acylation Reaction,第三章,酰化反应的概念,在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应，酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、酯或硫醇酯,Y = C, N, O, S,酰化剂,被酰化物,产物,Y =,C 烃,N 胺,O 醇,S 硫醇,酮（醛）,酰胺,硫醇酯,酯,酰化剂,Z =,X 酰卤（酰氯、酰溴）,酸酐,OH 羧酸,OR 酯,NH2,NHR,NR2,酰胺,酰化反应的分类,按被酰化物分类,按酰基导入方式分类,O 原子酰化 S 原子酰化 N 原子酰化 C 原子酰化,直接酰化 间接酰化,第一节 酰化反应机理,（1）单分子历程,当酰化剂酰化能

2、力强，而被酰化物反应活性弱（亲核性）时，按该历程进行,Friedel Crafts反应按该历程,（2）双分子历程-加成消去,大部分酰化反应按该历程进行,（3）酰化剂酰化能力强弱顺序,常见酰化剂酰化能力强弱顺序,(A) 羰基碳原子的正电性越强，酰化能力越强,能力与其共轭酸HZ的酸性相一致。,(B) Z的离去能力越强酰化能力越强。Z的离去,(C) R1的空间位阻（取代基体积）越大，酰化,能力越弱,（4）被酰化物的活性,被酰化物的亲性越强越易被酰化,亲核性,碱性 碱性越强，亲核性越强,空间位阻 位阻越小，亲核性越强,第二节 氧原子上的酰化反应,（酯化反应）,一、醇的O-酰化反应,1. 羧酸为酰化剂,

3、（1）反应通式,（2） 反应机理,（3） 影响因素, 羧酸结构的影响,i 诱导效应的影响 当羰基的位上带有吸电子基团时，由于吸电子效应使羰基碳的电正性增加，有利于酰化反应的时行；当羰基的位上带有给电子基团时，由于给电子效应使羰基碳的电正性减弱，不利于酰化反应的时行,ii 共轭效应的影响,共轭效应通过共轭结构来传递吸电子基团或给电子基团的诱导效应影响羰基碳的电正性,iii 立体效应,与羧基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应，反之，与羧基相连的取代基体积越小，越有利于酰化反应, 醇结构的影响,i. 立体效应,与醇羟基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应，反之，与醇羟基相连的取代基体积越小，越

4、有利于酰化反应,ii. 电子效应的影响,醇羟基的位连有吸电子基团时，通过吸电子效应使醇羟基氧原子上的电子云密度降低，从而减弱醇的亲核性，不利于酰化反应 反之，醇羟基的位连有给电子基团时，通过给电子效应使醇羟基氧原子上的电子云密度增加，从而增强醇的亲核性，有利于酰化反应, 催化剂的影响,i. 用来提高羧酸反应活性的催化剂,(a) 质子酸,(b) Lewis酸,(c) Vesley法 以强酸型离子交换树脂加硫酸钙为催化剂 特点：催化能力强，收率高，条件温和,(d) DCC法,N,N-二环己基碳二亚胺,N,N-dicyclohexylcarbodiimide,(酸酐),比羧酸的酰化能力更强,优点：条

5、件温和，收率高、立体选择性强 缺点：价格贵,ii. 用来提高醇反应活性的催化剂,偶氮二羧酸二乙酯;,Diethyl Azodicarboxylate,DEAD,PPh3,(4) 应用特点 伯醇酯的制备, 仲醇酯的制备,薄荷醇, 叔醇酯的制备, 内酯的制备,同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，两者的位置合适（可以形成稳定的环）可以分子内酰化成内酯,分子内反应优先于分子间反应,2. 羧酸酯为酰化剂,(1)反应通式,酯交换,（2） 反应机理, 酸催化,增强羧酸酯的活性,酸增强了羧酸酯羰基碳的正电性, 碱催化,增强了醇的亲核性,增强醇的活性,（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 R基团的影响 如a位有吸

6、电子基团，将增强其活性 ii. R1基团的影响 由于空间位阻效应，体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 R1OH酸性越强，其离去能力越强。酯的酰化能力越强,醇结构的影响 醇作为被酰化物，其影响与前面所讲的被酰化物活性影响因素一致,（4）应用特点 主要学习三个活性酯的应用,i. 羧酸硫醇酯,ii. 羧酸吡啶酯,iii. 羧酸三硝基苯酯,3. 酸酐为酰化剂,（1） 反应通式,（2）反应机理, 质子酸催化, Lewis酸催化, 碱催化,碱可以增加醇的活性（亲核性），中和反应产生的酸，使反应平衡右移,吡啶类碱还具有活化酸酐的作用,(3) 影响因素 酸酐结构的影响 酰化剂的活性, 催化剂的影响,i. 酸

7、类催化剂,质子酸：H2SO4, p-TsOH, HClO4 Lewis酸：BF3, ZnCl2, AlCl3, CoCl2,ii. 碱类催化剂,Et3N, AcONa,Py DMAP PPy,(4) 反应特点 单一酸酐为酰化剂的酰化反应,Ac2O, (CH3CH2CO)2O, (PhCO)2 O,常见, 混合酸酐为酰化剂的酰化反应,i. 羧酸-三氟乙酸混合酸酐,ii. 羧酸-磺酸混合酸酐,iii. 羧酸-磷酸混合酸酐,4. 酰氯为酰化剂,（1）反应通式, 碱催化,碱可以增加醇的活性（亲核性），中和反应产生的酸，使反应平衡右移,吡啶类碱还具有活化酰氯的作用, Lewis酸催化,（3）影响因素 酰

8、氯结构的影响 电子效应 空间效应 催化剂的影响,有机碱： Py, Et3N,无机碱： NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3,（4） 应用特点, 选择性酰化,i. 1, 2-二醇的酰化反应,ii. 非1, 2-二醇的酰化反应,Collidine 2, 3, 5-三甲基吡啶, 仲醇的酰化,佐匹克隆,叔醇的酰化,加入Ag+、Li+盐，提高收率,六甲基磷酰三胺(HMPA),（1）反应通式,（2）反应机理,二、酚的O-酰化,酰氯 酸酐,（3）影响因素,酚结构的影响,酚是芳基醇,须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,（4）应用特点, 酰氯为酰化剂,常用NaOH, Na2CO3, AcONa, Et

9、3N, Py等碱作为缚酸剂或催化剂, 酸酐为酰化剂, 酚羟基的选择性酰化,Ac-TMH 3-乙酰基-1, 5, 5,-三甲基乙内酰脲,酚羟基乙酰化,可以用碱先把酚羟基转化为氧原离子，提高其亲核性，再进行酰化,第三节 氮原子上的酰化反应,一、脂肪胺的N-酰化反应,1. 羧酸为酰化剂,（1）反应通式,(2) 反应机理,由于胺具有碱性，可以与羧酸成盐,成盐后，胺的亲核性减弱。一般不宜用羧酸为酰化剂对胺进行直接酰化,把羧酸转化为活性成分，酰化条件温和，产率较高,高温下，铵盐会分解,（3）应用特点, DCC为催化剂的酰化反应,BDP 苯并三唑基磷酸二乙酯, 羧酸-磷酸混合酸酐介导的酰化反应,2. 羧酸酯

10、为酰化剂,（1）反应通式,（2）反应机理,(3) 应用特点, 羧酸甲酯、乙酯的应用,羧酸甲酯、乙酯的活性相对较高，易得,为什么不酰化羟基, 活性酯,头孢吡肟,酸酐为酰化剂,（1）反应通式,(2) 反应机理,无催化,胺的自身催化,(3) 应用特点, 单一酸酐的应用, 混合酸酐,i. 羧酸-磷酸混合酸酐,ii. 羧酸-碳酸混合酸酐,4. 酰氯为酰化剂,（1） 反应通式,(2) 反应机理,(3) 应用特点, 有机碱作缚酸剂,缚酸剂：碱,可以促使反应平衡右移 避免酸HX与被酰化物R1R2NH结合降低其亲核性,吡啶类有机碱不仅可以作为缚酸剂，还具有催化作用, 无机碱作缚酸剂,NaOH, Na2CO3,

11、NaOR,须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,二、芳胺的N-酰化反应,存在p-p共轭，使N原子上的电子云分散到苯环上，电子去密度降低，亲核性减弱,（1）反应通式,(2) 反应机理,（3） 影响因素, 酰化剂, 芳胺结构的影响,电子效应 立体效应,电子效应 立体效应,（4） 应用特点, 酰氯为酰化剂, 酸酐为酰化剂, 活性酯为酰化剂,第四节 碳原子上的酰化反应,一、芳烃C-酰化,1. Friedel-Crafts反应,（1）反应通式,(2) 反应机理,（4）应用特点, 脂-芳酮的制备, 脂-芳杂酮的制备, 二芳基酮的制备, 分子内的Frieldel-Crafts酰化反应,2. Hoesch反应,（

12、1）反应通式,(2) 反应机理,(3) 影响因素, 被酰化物,电子密度高的芳环或芳杂环,供电子基多取代的芳环,供电子基单取代的芳环,需强活性的腈, 腈结构的影响,-碳上吸电子基越多，腈的活性越高, 催化剂 Lewis酸：AlCl3, ZnCl2, FeCl3, BX3,(4) 应用特点, 二元酚（醚），三元酚（醚）的反应,被酰化物活性高，产率也高, 一元酚(醚）、苯胺的反应, 芳香腈为酰化剂的反应,3. Gattermann反应,是Hoesch反应的特例,4. Vilsmeier-Haack反应,（1）反应通式,(2) 反应机理,（3）应用特点, 芳醛的制备, 芳杂醛的制备, 其它N, N-双

13、取代的甲酰胺的应用,5. Reimer-Tiemann反应,(1) 反应通式,反 应 机 理,（2）,(3) 应用特点,对位羟基芳醛的制备,-环糊精,二、烯烃的C-酰化,（1）反应通式,(2) 反应机理,(2) 反应机理,酰化取代基少的碳原子,（3）应用特点, , -不饱和酮的制备, 分子内的酰化反应,三、羰基化合物位的C-酰化,1. 活泼亚甲基化合物的C-酰化,（1）反应通式,X, Y至少有一个为吸电子基团,（2）反应机理,（3）影响因素, 活泼亚甲基化合物的影响,X, Y的吸电子能力越强，形成的负碳离子的负电荷越分散，负碳离子越稳定，反应平衡向右的趋势越大,负碳离子越易形成，意味着其上的氢

14、离子越易离去，即酸性越强，故可用酸性衡量亚甲基的活泼程度,X, Y = NO2, CHO, COR,COOR, CN, CONHR, 酰化剂的影响,酰氯，酸酐，酯，活性酰胺, 催化剂的影响,碱，所用碱的碱性视亚甲基的酸性而定，X, Y的吸电子能力越弱，所需碱的碱性越强,（4）应用特点, -酮酸酯的制备, 不对称酮的制备,2. Claisen反应和Dieckmann反应,（1）反应通式,酯为酰化剂,（2）反应机理,后处理,有时不存在这种情况,(3) 影响因素, 酯结构的影响,如果两种都含有活泼氢的不同酯进行claisen反应，将有四种产物，体系复杂，缺乏实际意义,通常会通过选择同一种酯进行claisen反应，或选择其一种酯不含有活泼氢使其只能提供酯羰基, 催化剂的影响,i. 催化剂的种类选择,催化剂碱的选择取决于酯氢的酸性，如果酸性足够，常选用与酯相应的醇钠,氢的酸性较弱时，可选用碱性较强的,ii. 催化剂的用量,相对于氢，等物质的量以上, 溶剂的影响,选用非质子溶剂（溶剂分子的氢惰性，不会离解出质子），如果乙醚，四氢呋喃，DMSO, DMF,但当用RONa作催化剂时，可