药剂学：第十八章 微粒分散系统的制备技术

1、第十八章 微粒分散系统的制备技术,微粒分散系：由微粒构成的分散体系。 粗分散体系：100nm-100um 微粒/乳：1-100um 亚微粒/乳：100-1000nm 纳米粒/乳：1-100nm,第一节 概述,1.聚合物胶束 2.纳米乳和亚微乳 3.微囊与微球 4.纳米粒与亚微粒 5.脂质体与类脂囊泡,微粒分散体系,微粒分散系的特点： 1、 微粒小，高度分散，速释作用 2、选择载体，缓释作用 3、包封药物，改善稳定性 5、靶向性,第二节 聚合物胶束,概念 1、聚合物胶束：由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。,一、聚合物胶束,聚合物胶束的特点 1、CMC值低，缔合分

2、子数多 2、稳定性高，能抗稀释而不易解缔合 3、粒径小，核芯疏水、外壳亲水（正胶束） 4、对疏水性或难溶性药物包封率高 5、靶向性,聚合物胶束的载体材料,线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA） 构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等 构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷脂等。,聚合物胶束包载药物机理与制备,疏水核芯：疏水性药物 亲水壳：亲水性药物 交界处载两亲性药物 胶束的疏水段中含有羧基、氨基等活性基团，药物可以通过化学键同胶束结合,理想载药胶束： 1、粒径在10-100nm 2、体内稳定性好

3、3、体内能避免RES吞噬，能降解清除； 4、载药量大 5、靶向作用,第三节 纳米乳与亚微乳,1、纳米乳： 由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的分散体系，外观呈透明和半透明 一定条件下可自发形成 乳滴粒径10100nm，多为球形 经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。,一、纳米乳与亚微乳,2、亚微乳 粒径为1001000nm 需高压匀质机制备 外观不透明，呈浑浊或乳状 稳定性不如纳米乳，虽可热压灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。,纳米乳和亚纳米乳的制备材料,1、乳化剂 天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 合成非离子型乳化剂：Span，Twe

4、en，Myri，Poloxamer等,乳化剂的选择：HLB值与药物接近。 非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪酸酯类聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 聚山梨酯60聚山梨酯40聚山梨酯80.,纳米乳和亚纳米乳的制备材料,2、助乳化剂：药用短链醇，适宜HLB值非离子型表面活性剂 增加乳化剂的能力，帮助纳米乳的稳定 链长适中（中链醇），有利于纳米乳的形成 可减少乳化剂的用量,纳米乳和亚纳米乳的制备材料,3、油相：药物溶解度大，无毒，无刺激的短链油相。 常用：豆油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、中链甘油三酯等。,纳米乳的相图与结构（P：371） 纳米乳的

5、形成原理 混合膜理论 增溶理论 热力学理论,纳米乳的形成,纳米乳形成的基本条件 1、需要大量的乳化剂（20-30%） 2、需要加入助乳化剂 降低界面张力 调节HLB值,纳米乳的处方设计与制备,制备纳米乳的步骤 1、确定处方：必需成分油、水、乳化剂、助乳化剂 用量的确定可通过三元相图,水,乳化剂+助乳化剂,油,W/O型纳米乳,O/W型纳米乳,2、制备纳米乳： 从相图确定了处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。 W/O纳米乳：亲水型乳化剂与助乳化剂按比例混合，在一定温度下搅拌加入油相，均匀后，用水滴定至澄清。 O/W纳米乳：亲油型乳化剂溶于油相后，搅拌加入水相中，助乳

6、化剂滴定至澄清。,2、制备纳米乳： 高能乳化法：剪切搅拌乳化法、胶体研磨乳化法、超声波乳化法、高压匀质法。 高压匀质法：高速混合器 高压匀质乳化 （粗乳） （纳米乳） 低能乳化法：自发乳化。 相温度法：非离子型表面活性剂，温度升高，疏水性增强（W/O型纳米乳）。 相转变法：油水相比例改变。,质量评价,1、乳滴的粒径及其分布 乳滴粒径是静注亚纳米乳的质量指标之一。 乳滴的粒径的测定方法有： 透射电镜法(TEM) 扫描电镜法(SEM) TEM冷冻碎裂法 光子相关光谱法 计算机调控的激光测定法等。,2、药物含量测定 纳米乳和亚纳米乳中药物含量一般采用溶剂提取法。 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药

7、物，而最小限度地溶解其它材料，溶剂本身也不干扰测定。,稳定性（分层、乳滴粒径及分布、药物含量等） (1)稳定性影响因素试验(取样时间0、5、10天) 强光照射试验(20004000lx) 高温试验(40、60、80) 高湿度试验(25，75%RH和92.5%RH) (2)加速试验(302，605%RH，取样时间0、1、2、3、6个月) (3)常温留样考察(252，75%RH，取样时间0、1、2、3、6、12、18、24、36个月),纳米乳的应用,1、口服给药系统 2、注射给药系统 3、透皮给药系统 4、眼用制剂 5、自乳化系统,自动乳化药物传递系统 由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明并包含

8、药物的溶液,在胃肠内或37 环境下和温和搅拌,可自发乳化形成粒径在100500 nm 的乳剂. 为大量水溶性差、在水中不稳定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的选择，具有很大的发展前景和应用价值。,第四节 微囊与微球的制备技术,概 述,微型包囊技术（microencapsulation） 简称微囊化 高分子材料（囊材）药物（囊心物）包裹药库型微型胶囊，简称微囊 。 药物高分子材料基质溶解和/或分散骨架型的微小球状实体则称微球。,微球与微囊可通称为微粒（1250m） 纳米囊和纳米球：粒径在纳米级（1m ） 药物载体，粒径范围不同 这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、

9、促进剂或磁性粒子 特殊：动脉栓塞微球，动脉栓塞微囊（靶向制剂）。 微囊和微球可制成片剂、胶囊剂、注射剂等,发展 第一阶段： 80年代前，微囊粒径52000m 第二阶段：80年代，微囊粒径0.0110m，延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度 第三阶段：80年代以后，粒径为11000nm，主要是靶向给药纳米囊,药物微囊化的应用特点,掩盖不良气味及口味 如鱼肝油 提高稳定性 如-胡萝卜素 防止药物在胃内失活或对胃的刺激性 使液态药物固态化便于应用与贮存 减少复方药物配伍变化 使药物缓释、控释、靶向 将活细胞或疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性,主要的研究领域 新型可降解材料 无溶剂的新工

10、艺 多肽蛋白质类、酶类微囊 纳米囊用于口服、肺部给药 细胞包裹技术（将活细胞包裹起来用在给药系统方面）,上市的微囊制剂,-胡萝卜素微囊 红霉素微囊 双氯芬酸纳微囊 注射用丙氨瑞林微球 布洛芬微球等30多类,囊心物与囊材,囊心物 可以是固体，也可以液体（溶液、乳状液、或混悬液） 除主药外，可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂，增塑剂等,囊材 天然高分子材料 半合成高分子材料 合成高分子材料 成膜性良好并生物相容性,天然高分子材料,明胶 18种氨基酸形成的直链聚合物 A型明胶（酸法）、B型（碱法） 可生物降解，几乎无抗原性 用量：为20100g/L

11、 加入甘油或丙二醇可改善明胶弹性 加入低粘度EC可减少膜壁细孔,阿拉伯胶 由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成 因羧基解离，荷负电 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。,海藻酸钠 多糖类，常用稀碱从褐藻中提取而得 可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；不同分子量产品的粘度有差异 可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用氯化钙固化成囊。 灭菌方法的影响,壳聚糖 甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖 可溶于酸或酸性水溶液、无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解 具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可

12、溶胀成水凝胶。,半合成高分子材料,常用的是纤维素衍生物 特点：毒性小，粘度大，成盐后溶解度增 大；由于易水解，因此不易高温处理，且需临用时新鲜配制,CMC-Na 高分子阴离子型电解质，在酸性溶液中不溶 常与明胶配合作复合囊材 一般分别配15g/L CMC-Na及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。,纤维素法酯（CAP ） 部分乙酰化的醋酸纤维素与苯二甲酸酐缩合而成 用作囊材时单独使用，用量一般在30g/L左右 也可与明胶配合使用。,EC 化学稳定性高适用于多种药物的微囊化 不溶于水或胃肠液，常与甲基纤维素、羟丙甲纤维素合用，以控制微囊的释药速率 强酸水解，对酸性药物不适宜,合成高分子材料,生

13、物不降解 生物不降解、且不受pH影响的囊材有聚酰胺 生物不降解、但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂类,生物降解型 聚乳酸PLA 乙交酯-丙交酯共聚物（PLGA） -己内酯与丙交酯共聚物（PLCL） 聚碳酸酯、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸烷酯类等,生物降解材料概述,生物降解材料在植入人体并经过一段时间后，能逐渐被分解或破坏，产生的降解产物是生物体内自身存在的小分子（二氧化碳、水、乳酸） 生物降解材料比非降解材料具有更好的生物相容性和生物安全性。,体内降解机制 物理因素主要是外应力（比如肢体的运动） 化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用 生化因素主要是酶和微生物作用,聚乳酸,聚丙交酯，D-PLA

14、, L-PLA, D.L-PLA 水解终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸，不会在重要器官蓄积 被美国FDA批准用作医用手术缝合线和注射用微球、微囊、埋植剂等制剂材料 缺点：疏水性较强，因而降解时间太长，降解时间的可调节性较差。,聚羟基乙酸(PGA),聚乙醇酸，聚乙交酯 纯PGA是50结晶度，而纯PLA约为37结晶度 高的结晶度使PGA很难溶解于常用的有机溶剂中（可操作性不好），因而其应用受到了很大的限制。,丙交酯-乙交酯共聚物,PLGA：共聚物，结晶度低于各自的均聚物 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效的调节共聚物的降解速度（1星期12月）。,微囊的制备方法,物理化学法 物理机械法

15、 化学法,物理化学法,本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材 在一定条件下形成新相析出，又称相分离法 相分离又分单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法,将囊心物乳化或混悬在囊材的溶液中 使囊材凝聚并沉积在囊心物质微粒的周围而成囊膜 囊膜硬化（或称固化）,相分离法步骤,均匀封闭的圆形囊状物,空囊、单核或多核、粘联、形态各异的封闭囊状物,单凝聚法,以一种高分子材料为囊材 将一种凝聚剂加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混悬芯料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊,凝聚剂：强亲水性的电解质水溶液或强亲水性的非电解质如乙醇、丙酮等 这种

16、凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。,固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液 10%醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液 凝聚囊 加60%硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph89） 沉降囊 固化囊 （15以下） 水洗至无甲醛 微囊 制剂,液状石蜡微囊,成囊条件 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围 明胶溶液的浓度与温度 药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。 凝聚囊

17、的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。 交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。,影响成囊的因素 凝聚剂的种类和pH值：用电解质做凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物；阳离子胶凝作用，电荷数愈高的胶凝作用愈强； 药物吸附明胶的量：吸附明胶的量大，有利于成囊,增塑剂的影响：在单凝聚法制备微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度、增加囊壁的韧性。,复凝聚法,指利用两种带相反电荷的高分子材料作为囊材，将囊心物质分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联形成复合物

18、后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。,常选用的囊材： 与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶有：阿拉伯胶、桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC-Na、CAP等。 可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）、白蛋白与海藻酸（或阿拉伯胶）。,维生素A油 5%阿拉伯胶,4050 乳化12 min,初乳 (O/W型),工艺流程,5%明胶,乳状液,4550 5%醋酸溶液(5ml) 使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,3040 D.W. 用量为成囊系统的13倍,沉降囊,搅拌,第二次凝聚 使已微囊化的膜层加厚,510 37%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液 调PH8左右,固化

19、囊,水洗至中性 无甲醛味,微囊,制剂,溶剂非溶剂法,是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊得方法。 常用囊材的溶剂/非溶剂得组合见教材383页表182,囊心物可以是固体或液体，但必须对聚合物的溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。 疏水材料用有机溶剂溶解；药物可混悬或乳化在囊材溶液中。 再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。,液中干燥法,从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。 分类：按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用于O/W型、W/O型及O/O型

20、乳状液，复乳法应用于W/O/W型或O/W/O型复乳。,连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：,用易挥发溶剂溶解囊材并分散药物,加连续相及乳化剂,乳状液,连续蒸发除去囊材溶剂,微囊,制剂,W/O/W型复乳法的常用工艺流程如下：,药物水溶液(含增稠剂)+囊材油溶液(含亲油性乳化剂),W/O型乳状液,15冷却，增大水相粘度,加入含亲水性乳化剂的水作连续相,W/O/W型复乳,蒸发除去材料的溶剂 、分离、干燥,微囊,制剂,三层微囊示意图,喷雾干燥法（囊材的溶剂迅速蒸发） 喷雾凝结法（此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊） 空气悬浮法（亦称为流化床包衣法） 多孔离心法（利用离心力使囊心物高速穿过囊

21、材的液态膜）,物理机械法（气相中微囊化）,界面缩聚法：是在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应 辐射交联法：以射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联,化学法(不加凝聚剂，制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化）,影响微囊粒径的因素,1、囊心物的大小 通常如要求微囊粒径约为10m时，囊心物粒径应达12 m；要求微囊粒径约为50m时，囊心物粒径应达在6m以下。 2、囊材的用量 一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。,P407,3、制备方法,4、制备温度 5、制备时的搅拌速度 在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。 但无限制地提高搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。 6、附加剂的浓度 界面缩聚法 7、囊材相的粘度 降低粘度可降低粒径,微囊中药物的释放,微囊中药物释放的机制 微囊药物释放速率及其影响因素,微囊中药物释放的机制,透过囊壁扩散