药品超说明书使用管理规定

1、.药品超说明书使用管理规定药品是特殊的商品,它的使用直接关乎人的生命健康。药品说明书是药品申请注册时必备的重要资料，是根据药物临床前动物毒理学和药理学实验结果以及用于指定人群的安全性和有效性临床试验数据拟订的。药品一经批准注册，说明书就赋予其保证药品质量、提供使用者所有的药物信息、保护患者用药安全的法律使命1。在临床用药过程中，与药品说明书不符的情况普遍存在，即药品使用的适应症、剂量、病人群体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于药品说明书之外的用法，即超说明书用药。很多临床医生对说明书认识不足，临床上普遍存在着的这种用法,其合理性和合法性都有待商榷。2010 年9月上海爆出阿瓦斯

2、汀事件就明确的超说明书用药，并且造成了严重的药物损害。本文明确药品说明书其相对的法律性质，分析超说明书用药普遍性的原因和风险，促进临床合理用药，并尽量减少遗患之间的纠纷。合理合法的超适应症用药被认可因该遵守一定的原则，否则自2010 年7 月1 日起施行的中华人民共和国侵权责任法将对出现的药品侵权的责任承担提供强有力的保证。1 药品说明书的法定相对性在一项针对儿科医生临床用药调查中发现, 228 份问卷在关于对药品说明书标注的适应症看法一项中，170 人认为其只是一种指导，约占75%，而25%(58 人)的医生则认为标注的功能主治或适应症是法定的，如图1 所示。药品说明书中的适应症或功能主治的

3、性质该如何界定呢？中华人民共和国药品管理法以及药品说明书和标签管理规定等相关法律、法规对药品说明书及其相关内容作了明确规定和要求，具有法律和医学上的意义。它又是减少和避免药物性损害的最直接、方便和可靠的凭据。中华人民共和国药品管理法第五十四条规定：药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。药品说明书和标签管理规定第十条也有同样规定，并且在第三条规定：药品说明书和标签由国家食品药品监督管理局根据申请人申报的资料及其他相关信息核准。可

4、以看出临床使用的上市药品的明书中内容都是经过SFDA 核准认可的，说明书中的适应症，用法用量等内容是法定的,但是它所指的对象是药品生产经营企业,而非药品使用者。2005 年版中国药典(一部)凡例十三规定：药材及制剂的功能与主治系以中医或民族医学的理论和临床用药经验所做的概括性描述；天然药物以适应症形式表述。此项内容作为临床用药的指导。2006 年修订的药品说明书和标签管理规定第九条规定：药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。可以看出适应症对于临床使用来说，仅仅是一种指导，而非法定。其实药品说明书在临床使用上来说是具有局限性和滞后性的。说明书

5、中所列的数据，比如不良反应发生的概率等都是由一个较小的样本量测算出来，其临床试验等都是在单一病种下进行的，并未涵盖大多临床存在的多种疾病共存的患者，无法具体测定药物的相互作用等等。所以说药品说明书的法律性质并不是绝对的，对象不同，其性质也不同。2 超说明书用药的普遍性及原因2.1 超说明书用药普遍存在调研中的大多数临床医生也认识到药品说明书标注的功能主治或适应症只是一种临床用药指导,是因为临床上超适应症用药普遍存在，而且具有一定的合理性。美国医疗机构药师协会将药品说明书之外的用法定义为：药品使用的适应证、给药方法或剂量不在FDA批准的说明书之内的用法2。它的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应

6、证或给药途径等与药品说明书中的用法不同。药品说明书之外的用法通常经过广泛研究，已有大量文献报道，与药物滥用不同。我国对药品说明书之外的用法尚无明确立法，但这一现象在临床诊疗活动中也普遍存在。超适应症用药在其范畴之内。例如药物百奥蚓激酶是一种蛋白水解酶，说明书中的适应症表述为适用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾病、肾病综合征、视网膜中央静脉阻塞、糖尿病血管并发症等方面，在台湾、北京等地都被广泛使用，并且由于其降纤和抗血小板的双重药理作用，因而疗效得到了充分的认可（同时由于百奥蚓激酶是口服制剂，降纤降到正常范围后就不会继续再降，所以安全性好，尤其适合中老年人

7、长期服用。）相关的文献也有报道。再如沙丁安醇的适应症中并不包含对于早产的治疗，但临床使用发现其可以松弛子宫平滑肌，降低子宫肌肉对刺激的应急性，抑制子宫收缩，对早产有一定的治疗效果，所以广泛使用。维生素C 注射液在临床用药须知（2005）和药品说明书中均规定：一般治疗的使用量在每日100mg500mg，而临床常用量超过此标准的相当多。标示外用药这种情况国外也普遍存在，美国总统计局（General Accounting Office, GAO）的统计资料显示90%以上罕见病患者用药都是标示外使用。2.2 超说明书用药原因出现这种现象的原因是药品说明书本身具有滞后性。药品上市前研究的病例数少，研究时

8、间短，试验对象年龄严格控制和研究目的单一，使得上市药品的安全性信息和适应症不可能完全完整。随着药品上市，临床经验的增加，临床试验的验证，药品的适应症或主治功能都会有所变化，要求说明书随之更新，但由于要花费大量时间和成本，如在美国FDA 审批一个新药大约需要89 年，大约耗资3.68 亿美元，而对于已经上市药品新适应症的审批，其所号的时间与资金与新药几乎相同。许多制药公司都不愿意主动更改说明书。上市后药品若要更改说明书，制药公司需要为药品新的用法提供大量的安全性和有效性数据。对于制药企业而言，利益是其追求的首要目标，他们不愿意对药物市场潜力小，利润低的适应证进行研究投资。另外，企业在药品专利保护

9、已经或即将到期情况下，面临与仿制药的激烈竞争，绝大多数企业都不会投入资金进行药物扩展用途的试验。这样使得药物有价值的用途无法得到审批，只能通过说明书以外的方式用于患者的治疗，这样就会出现药品说明书标注外用药，即超说明书用药。我国对此并无相关规定，国外有一些相关规定。美国食品与药品管理局(FDA)和美国医院药师协会都认可说明书以外的用法，并不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法，其他组织如医疗卫生财务管理处、美国蓝十字和蓝盾协会、美国医疗保险协会也认可。台湾地区卫生署对标示外使用的态度也相当宽松，卫生署不禁止医生的标示外用药行为，但是要求医生必须对患者负责，同时根据药害救济法的相关规定，

10、一旦发生严重的不良反应，患者将无法获得药害救济。2.3 超适应症用药存在高风险虽然国外很多都对药品标示外用法政策相对宽松，但是不容忽视的是标示外的使用风险要远远高于审批适应症范围内的使用。许多反对标示外使用的专家学者的主要理由就是标示外使用无法严格验证，不能说明其安全性和有效性3。据美国的一位学者调查，美国一年内至少有8,000 人因药品标示外使用而受到生理上的伤害，包括心脏病发作、永久性神经伤害、失明等。如在肿瘤治疗领域,有些医生往往单纯根据自己的临床经验或者在一些学术期刊上发表的文章,将美罗华用于乳腺癌治疗、格列卫用于骨肉瘤的治疗等,在临床上产生严重后果4。如前所述的2010 年9 月上海

11、市第一人民医院对患者进行眼内注射阿瓦斯汀药物后，有多位患者出现眼部红肿、视力模糊等症状，其中部分患者几乎失明。而此药的生产厂家瑞士罗氏表示阿瓦斯汀在今年5 月才获得国家食品药品监督管理局的上市批准，国内的商品名定为安维汀。该药在中国获批的惟一适应症是转移性直肠癌，没有批准用于眼科治疗，而且未来也没有在中国进行眼科方面的临床试验计划。由此看来将因此药品标示外使用的风险不得不引起医生的高度重视。3 合理的超适应症用药尽管临床超适应症用药会出现高的用药风险和法律风险,但是对于临床医生超适应症合理用药应该得到认可。合理的超适应症用药需遵从三个方面：一 用药目的是否仅仅是为了患者利益，而不是试验研究，或

12、其他关乎医生自身利益的使用。而且必须保证利益大于可能出现的危险。 二 超适应症使用应该有必要的科学依据、会诊意见、充分的临床实践和相关文献、研究报道。如国内的一些医疗人士发现阿瓦斯汀对老年人常见的湿性黄斑变性有一定的疗效，所以有医院用它来进行眼部注射，以控制病情。2010 年6 月，香港视网膜病变协会的一份报告指出，阿瓦斯汀只适用于静脉注射而并非眼内注射。因为适用于后者的药物研发过程需要更为严谨，以往有因为阿瓦斯汀眼内注射后导致眼部感染的个案，最坏的结果甚至会构成生命危险。显然阿瓦斯汀在眼科方面的使用并不具有充足的科学依据，临床实践等条件，医疗机构贸然使用，使患者的生命健康权遭受了巨大的侵害，

13、应该承担侵权责任。 三 患者享有的知情权应得以实现。在使用说明书之外的用法时，医生应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。如果说明书之外的用法目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要，而如果说明书之外的用法尚未被广泛接受，医生应告知患者可能出现的各种不可预测的危险，此时应该让病人签署知情同意书5。4 出现药物损害时医生的责任4.1 说明书范围内用药医生的责任在一上述调研中，228 临床医生对适应症之内用药出现药害事件进行判别，其中46认为自己没有责任，54认为可能要承担责任，如图2 所示。按照说明书用药出现药害时间医生也不是完全的免责，因为不同人种、人群、年龄、体质状况、并发疾病等，都需

14、要医师制定特定的用药方案，医生要考虑疾病的复杂性以及代谢，药物相互作用等方面，一旦出现问题，可能依然要承担相应的责任。4.2 超说明书用药医生的责任合理的超适应症用药，与之前所述范围内使用同样，医生不是完全免责的。而对于没有为了患者利益的用药，没有相关依据，文献研究报道以及患者并不知晓的不合理用药，比如说试验性用药，出现药害事件医生要承担侵权责任。在瑞士，保险公司拒绝对说明书外用法支付赔偿，医师要对药品说明书外的用法所带来的危险因素付全责，并接受相应的诉讼6。上海阿瓦斯汀事件中，医疗机构和医生应该完全承担的侵权责任。4.3 发生药品损害时医疗机构的免责事由由侵权责任法第六十条患者有损害，因下列

15、情形之一的，医疗机构不承担赔偿责任：（一）患者或者其近亲属不配合医疗机构进行符合诊疗规范的诊疗；（二）医务人员在抢救生命垂危的患者等紧急情况下已经尽到合理诊疗义务；（三）限于当时的医疗水平难以诊疗。前款第一项情形中，医疗机构及其医务人员也有过错的，应当承担相应的赔偿责任。可以看出，临床上出现药物损害时，医疗机构也并不是完全过错方，也存在着免责事由，第一，在不存在医疗机构及其医务人员无过错时，患者或者其近亲属原因，没有按照药品说明书或者医嘱使用，擅自改变用法用量而出现损害；第二在紧急情况下已经进到合理诊疗义务的，如非典时，感染患者使用的大剂量抗生素就是超说明书使用，但为挽救患者的生命权，医疗机构的做法不能被认定为侵权；第三限于当时医疗水平难以诊疗，比如上世纪六十年代的反应停事件。5 小结药品说明书中内容的法定性是相对的，国家应该通过立法和司法，明确药品生产企业对药品说明书的法律责任，对于说明书标注的适应症的新增和