PLATO研究及其临床意义

1、目的,回顾PLATO的研究设计 回顾PLATO研究中观察到的替格瑞洛的有效性和 安全性结果,PLATO研究,PLATO研究: 43 个国家 862 家中心 18,624 例患者,PLATO研究 验证以下假想 与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,43 个国家,862 个中心,18,624 例患者,参与PLATO研究的亚太地区和国家1714 例患者来自亚洲/澳大利亚地区,PLATO研究: 研究人群,Ada

2、pted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,STEMI患者中仅纳入拟行直接PCI的,180-mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI . 300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定 PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。,90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300-mg 负荷剂量,75 mg qd +

3、 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要有效性终点: 心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点: 总体PLATO定义的主要出血,N=18,624 ACS患者(UA, NSTEMI, 或 STEMI*),24小时,第1个月,第3个月,第6个月,第9个月,第12个月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,初始治疗措施 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. James S, et al. Am

4、Heart J. 2009;157:599605.,随机, 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,PLATO研究: 研究设计,PLATO主要入选标准,因在此前24 小时内发生症状的STEMI或NSTEMI/UA 急性冠脉综合征(ACS)住院的患者 对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准： 2个相邻导联的ST 段持续抬高至少0.1mV，或新出现的左束支传导阻滞； 计划行直接PCI 对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个： 心电图显示有ST段改变，提示缺血； 生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死； 下述危险因素之一： 年龄60 岁； 既往有心

5、肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）； 冠状动脉疾病，至少有2 支血管有50%的狭窄； 既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血运重建术； 糖尿病； 外周动脉病； 慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率60 ml/min）。,James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,PLATO主要的排除标准,使用氯吡格雷的禁忌证 24小时内行溶栓治疗 无法停止使用口服抗凝药治疗 ACS事件是之前PCI的并发症 指数事件（起初的临床症状和体征）后和首剂研究药物前行PCI 心动过缓事件的风险增加 同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗

6、 需要透析的患者,James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,PLATO研究,总结 PLATO研究 (N Engl J Med. 2009;361:10451057) 是一项重要的临床研究，比较替格瑞洛和当前的标准治疗氯吡格雷 共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(症状发作24小时内)和普遍在血管造影前早期被随机分组 该研究的设计可以反映临床实践 允许之前使用氯吡格雷 包括计划行侵入性治疗 (72%) 和计划药物治疗 (28%) PLATO研究允许在PCI前使用 600-mg负荷剂量的氯吡格雷 PLATO研究入组了广泛的ACS患者 (UA

7、, NSTEMI, or STEMI),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605. Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283293.,有效性结果,PLATO研究: 基线特征,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林. *1

8、年时的NNT.,PLATO研究：主要有效性终点（心血管死亡 / 心梗 / 卒中组成的复合终点）,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,ARR=0.6% RRR=12% P=0.045 HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00),030 天,4.8,5.4,氯吡格雷,替格瑞洛,ARR=1.9% RRR=16% NNT=54* P0.001 HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92),012 个月,PLATO研究: 预定义检测的主要和关

9、键的次要有效性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。 * 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。 排除无症状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,6,5,4,3,2,1,0,7,累积发生率 (K-M%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.8,

10、6.9,0,2,4,6,8,10,12,6,4,3,2,1,0,氯吡格雷,替格瑞洛,4.0,5.1,7,5,随机后时间（月）,心肌梗死,心血管死亡,累积发生率 (K-M%),PLATO研究: 次要有效性终点,替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 (1.3% vs 1.1% ), P=0.225.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Supplement.BRILIQUE: Summary of Product 特征s,

11、2010.,ARR=1.1% RRR=16% 估算 NNT=91 P=0.005 HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95),ARR=1.1% RRR=21% NNT=91 P=0.001 HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91),两组均包含阿司匹林.,与氯吡格雷相比，接受倍林达治疗的ACS患者发生支架血栓的数量更少1,1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.,PLATO研究入选18,624例ACS患者，随机分为倍林达组和氯吡格雷组。其中，研究期间两组分别有60.4%（5640例）和60.8%（56

12、49例）患者植入支架。该研究使用学术研究联盟(ARC)标准评估患者支架血栓发生情况 P为名义P值,确定的支架血栓的 发生率 （%）,1.9%,1.3%,HR 0.67 (95% CI 0.50-0.91) P*=0.009,倍林达组(n=5,640),氯吡格雷组(n=5,649),CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 仅供内部培训使用,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,所有患者,12个月时的 KM %,HR (95% CI),风险比(95% CI),中度的同工酶3A 抑制剂(随机时),NSTEMI,最终诊断,降脂药物 (随机时),阻滞剂(随机时),使用肝素(指示

13、事件至指示住院结束),特征,0.5,1.0,2.0,8102,9.4,10.6,0.90 (0.78, 1.03),血管紧张素转换酶抑制剂(随机时),14,060,10.1,11.7,0.86 (0.78, 0.96),是,4564,9.0,11.6,0.79 (0.65, 0.95),否,14,856,9.5,11.8,0.80 (0.73, 0.89),是,3768,11.0,11.2,1.02 (0.83, 1.24),否,11,928,9.5,11.1,0.85 (0.75, 0.95),是,6696,10.4,12.6,0.84 (0.73, 0.98),否,1907,10.4,12

14、.1,0.85 (0.65, 1.12),是,489,9.1,14.7,0.58 (0.34, 1.00),否,7026,8.5,10.1,0.84 (0.72, 0.98),其他,7955,11.4,13.9,0.83 (0.73, 0.94),STEMI,3112,8.6,9.1,0.96 (0.75, 1.22),不稳定性心绞痛,否,否,否,质子泵抑制剂 (随机时）,2736,10.8,13.8,0.76 (0.61, 0.95),是,15,888,9.6,11.3,0.86 (0.78, 0.95),钙通道阻滞剂 (随机时),是,1643,11.8,12.8,0.96 (0.72, 1

15、.28),血管紧张素II 受体拮抗剂 (随机时),16,981,9.6,11.6,0.83 (0.76, 0.92),是,10,522,10.1,12.5,0.81 (0.72, 0.91),0.2,P值（交互）,0.41,0.93,0.98,0.04,0.40,0.27,0.37,0.33,否,是,6375,11.0,12.9,0.86 (0.75, 1.00),12,249,9.2,11.0,0.83 (0.74, 0.93),16,717,9.7,11.6,0.84 (0.77, 0.93),0.69,预定义亚组的主要终点(1),Wallentin 2009-3:A,Wallentin

16、L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,HR (95% CI),风险比(95% CI),是,是,行CABG的再血管化病史,性别,体重组,65 岁,特征,0.5,1.0,2.0,17,256,9.5,11.2,0.86 (0.78, 0.94),80 kg,1312,13.1,17.3,0.75 (0.60, 0.99),60 kg,5288,11.2,13.2,0.83 (0.71, 0.97),60 kg,13,336,9.2,11.1,0.85 (

17、0.76, 0.95),女性,2878,16.8,18.3,0.94 (0.78, 1.12),男性,15,744,8.6,10.4,0.82 (0.74, 0.91),75 岁,7979,13.2,16.0,0.83 (0.74, 0.94),75 岁,10,643,7.2,8.5,0.85 (0.74, 0.97),65 岁,1152,19.0,20.8,0.87 (0.66, 1.13),年龄组,17,462,9.2,11.1,0.84 (0.76, 0.93),否,1106,19.5,21.7,0.88 (0.67, 1.15),既往TIA/非出血性卒中病史,17,518,9.2,11

18、.0,0.84 (0.77, 0.93),否,是,中/南美洲,80 kg,北美洲,1237,15.2,17.9,0.86 (0.65, 1.13),欧洲/中东/非洲,1714,11.4,14.8,0.80 (0.61, 1.04),亚洲/澳大利亚,4662,14.1,16.2,0.88 (0.76, 1.03),地区,13,962,8.4,10.2,0.83 (0.74, 0.92),否,9513,8.3,10.5,0.79 (0.69, 0.90),糖尿病史,9055,11.4,12.8,0.90 (0.79, 1.01),0.2,P值（交互）,0.76,0.84,0.86,0.22,0.8

19、2,0.36,0.17,0.05,1814,11.9,9.6,1.25 (0.93, 1.67),13,859,8.8,11.0,0.80 (0.72, 0.90),0.49,预定义亚组的主要终点(2),Wallentin 2009-3:A,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,所有患者,12个月时的 KM %,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,HR (95% CI),风险比(95% CI),否,阿司匹林,指示事件前的抗血小板治疗,高加索人,其他,否,特征,0.5

20、,1.0,2.0,9001,11.4,12.5,0.93 (0.82, 1.05),男性 82 kg/女性 71 kg,221,14.4,21.4,0.63 (0.33, 1.21),男性82 kg/女性 71 kg,1096,12.5,14.8,0.87 (0.62, 1.21),特定性别的中位体重,229,13.0,19.6,0.63 (0.32, 1.23),东方人,17,077,9.5,11.2,0.85 (0.77, 0.94),黑人,5062,10.0,11.1,0.90 (0.76, 1.07),种族,13,562,9.7,11.9,0.82 (0.74, 0.92),是,17,

21、697,9.7,11.6,0.84 (0.77, 0.93),GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束),927,11.6,13.8,0.87 (0.60, 1.27),是,12,147,8.2,10.0,0.82 (0.73, 0.93),随机当日服用阿司匹林,5024,11.8,14.0,0.84 (0.71, 0.98),无,1397,15.8,17.8,0.95 (0.73, 1.24),氯吡格雷 阿司匹林,未知,30 kg/m2,腰围分组,5178,8.9,10.8,0.83 (0.69, 0.99),13,354,10.1,11.9,0.86 (0.77, 0.95),30

22、kg/m2,1019,12.6,13.4,0.95 (0.66, 1.35),BMI分组,7978,9.7,12.1,0.79 (0.69, 0.91),100 cm,9627,9.6,11.1,0.88 (0.77, 1.00),100 cm,9567,8.2,10.8,0.76 (0.67, 0.87),0.2,P值（交互）,0.43,0.86,0.41,0.66,0.04,0.44,0.73,BMI=体重指数,预定义亚组的主要终点 (3),Wallentin 2009-3:A,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and

23、 supplementary tables,所有患者,12个月时的 KM %,主要有效性终点,PLATO : 总结,* p for interaction,PLATO研究有效性终点,结论 PLATO研究, 与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗1年显著降低心血管死亡, 心梗和卒中复合终点(ARR为1.9%，RRR为16%, P0.001, NNT=54) 与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡 (ARR为1.1%，RRR为21%, P=0.001) 心血管死亡和心梗的风险均显著降低 卒中的风险无显著差异 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的绝对风险下降早期即开始，并在整个为期1年的治疗期中维持 PLATO研究

24、, 每91例替格瑞洛而非氯吡格雷治疗患者1年，可预防1例心血管死亡 (NNT=91) 替格瑞洛相较于氯吡格雷的优势，在多个亚组中一致存在,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010. Supplement to: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,安全性结果,P=0.43 HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13),PLATO研究: 主要安全性终点,PLATO-定义的总体主

25、要出血(%),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,首次剂量后时间（天）,10,5,0,15,0,60,120,180,240,300,360,氯吡格雷,替格瑞洛,11.2%,11.6%,P=NS,两组均包含阿司匹林,PLATO研究: 其他主要出血,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,所有数值均以PLATO标准表示 两组均包含阿司匹林.,主要出血,非CABG相关的主要出血,主要+次要出血,危及生命/ 致命性出血,致命性出血,CABG相关的主要出血,K-M估计

26、发生率(/年）,NS,P = 0.03,P = 0.008,NS,NS,NS,PLATO研究：呼吸困难,替格瑞洛相关的大部分呼吸困难为轻度至中度，且不影响药物疗效 大部分事件在治疗起始阶段一过性出现 与新发或恶化的心肺疾病无关 研究者认为仅有2.2%患者的呼吸困与替格瑞洛治疗相关 说明书的注意事项和警告：谨慎用于哮喘和COPD病史的患者中,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Storey R, et al. J Am Col

27、l Cardio. 2010;55(Suppl 1):A108.E1007.,PLATO: 室性间歇,说明书的注意事项和警告：替格瑞洛慎用于存在心动过缓风险的患者,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,在急性期，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者中3秒室性间歇的发生率分别为 5.8% 和 3.6%，1个月后分别为 2.1% 和 1.7% 两组的不良临床结果无显著差异 (即置入起搏器、 晕厥、心动过缓和心脏传导阻滞),PLATO 安全

28、性结果,总结 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体主要出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的非-CABG 相关性主要出血和主要+次要出血发生率较高 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体致命性/危及生命出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛相关的呼吸困难相关事件发生率更高，但大多数事件的程度为轻-中度，且无需治疗可自行缓解 替格瑞洛应慎用于心动过缓的高危患者 替格瑞洛治疗期间肌酐水平可增加；应在1个月后检查肾功能，此后再按照医疗实践进行常规检查 请参考说明书中的所有注意事项和警告,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summ

29、ary of Product Characteristics, 2010.,合理使用替格瑞洛,替格瑞洛在欧洲获批的适应证,替格瑞洛 与阿司匹林联合，适用于急性冠脉综合征患者预防动脉粥样硬化血栓形成事件 (不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 或ST段抬高心肌梗死STEMI); 包括接受药物治疗、行经皮冠脉介入 (PCI) 或冠脉旁路移植术 (CABG),BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,如果出现临床指征，替格瑞洛慎用于下列患者：在替格瑞洛给药24小时内与可导致出血风险增加的药物合用 (如, 非甾体类抗炎药物 (NSAIDs), 口服抗凝和/或纤维蛋白溶解药物),禁忌证,替格瑞洛的禁忌证 对活性成分(替格瑞洛)或任何辅料过敏 活动性病理性出血 颅内出血史 重度肝功能受损 与强CYP3A4抑制剂合用，如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托纳韦和阿扎那韦禁用，合用可导致替格瑞洛暴露的大幅度增加,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,注意事项和警告,替格瑞洛的注意事项 替格瑞洛用于已知出血风险增加患者中，需要权衡出血风险和预防动脉粥样化血栓形成事件的获益 替格瑞洛应在择期手术前7天停用 替格瑞洛应慎用于哮喘和/或COPD病史的患者