利拉鲁肽降低内脏脂肪

1、利拉鲁肽减少内脏脂肪 降糖之外，更多获益,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,T2DM两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失,胰岛素抵抗与多种疾病相关,肥胖可增加胰岛素抵抗程度,增加胰岛素抵抗 损害细胞功能 增加心血管疾病风险,Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481,肥胖可增加T2DM的发生风险,国内外指南一致关注T2DM的综合管理,Handelsman Y,at el, Endoc

2、rine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2010版中国2型糖尿病防治指南.,2011 AACE指南： “以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为 治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标” 综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、 体重管理和抗凝,2010 CDS指南： 应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的 综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善 生活方式等治疗措施,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,2型糖尿病人群, 肥胖/

3、超重的患病率高于非糖尿病者,%,2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重 体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5; 3. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中国成人(20岁), n=46024

4、超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男90cm, 女85cm),肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险,1. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-83; 2. Parvez Hossain, et al. N Engl J Med. 2007; 356(3): 213-5. 3. Bogers et al. Arch Intern Med 2007;167:17208,体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2， 冠

5、心病死亡率增加30%,中国2型糖尿病人群中： 肥胖发病率为 24.3% 内脏型肥胖发病率高达 45.4%,2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.,20072008年, 中国成人(20岁), n=46024 超重(BMI24,28kg/m2), 肥胖(BMI28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男90m, 女85cm),脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪 (VAT) 又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆积在腹腔/腰部

6、以上（苹果形体型） 内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,皮下脂肪(SAT) 位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团 脂肪堆积在腰部以下（梨形体型）,腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,虽然BMI较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的1/3,中国内脏型肥胖发病

7、率超过美国的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中国标准 肥胖: BMI28kg/m2 内脏型肥胖: 腰围 男90cm, 女85cm,数据分别来自20072008年, 中国和美国成人(20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555,美国标准 肥胖: BMI30kg/m2 内脏型肥胖: 腰围 男102cm, 女88cm,内脏型肥胖是中国

8、人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病) 结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加 校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同,Desprs J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.,脂肪量: 19.8kg 内脏脂肪: 155cm2,脂肪

9、量: 19.8kg 内脏脂肪: 96cm2,BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子,Wajchenberg BL., et al. Horm Met

10、ab Res. 2002; 34: 616-21.,内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较,内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞,Haber et al 2003; Zraika et al 2002, FFA,胰岛素抵抗 高甘油三酯血症,FFA: 游离脂肪酸,内脏 44: 281287,内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,Log HOMA-IR,Log HOMA-IR,（177.8）,（259.8）,内脏脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究对象随机从CURES 研究中选出(Chennai Ur

11、ban Rural Epidemiological Study, India),n=227 内脏脂肪通过CT测定,Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.,随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高,腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标,护士健康研究(1986-1994年), n=43581 校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素 采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度,Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.,随内脏脂肪增加，

12、心血管事件风险增高,HOPE研究, n=8802,HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation,随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素,体重降低10可以带来多重益处,%,全因死亡,糖尿病 死亡风险,肥胖相关肿瘤风险,空腹血糖,1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nu

13、tr 2003;22:3319,降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命,2型糖尿病患者: 确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月 体重减少10kg预计可恢复大约 35% 的预期寿命,Lean et al. Diabetes Metab 1990;7:22833,从诊断后的预期寿命(年),前12个月体重的减少 (kg),内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数,日本人群, 年龄48.010.5岁, BMI 24.22.9 kg/m2, N=2336 采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术 检测3个代谢危险因子： 血压升高 (SBP130mmHg 和/或 DBP85mmHg)、 血脂

14、异常 (空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C1.04mmol/l)、 血糖异常/糖耐量受损 (空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l),内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数,1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关,直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子,Diabetes Care. 2007; 30(9): 2392-4.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用,1. Silvil E, J

15、AMA. 2002;287: 360-72; 2. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36.,GLP-1降低体重的作用机制,Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939.,原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；

16、转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,病例报道: GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量,Tushuizen M. E., et al. Liver International, 2006. 26:10157.,1H MRS: 质子核磁,59岁男性, 2型糖尿病 艾塞那肽+二甲双胍治疗44周 腹部MRI和 1H MRS检测肝脂肪含量 肝脂肪含量降低73% 肝酶显著改善(ALT由46降至2

17、0IU/L，下降26IU/L),Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪变性 n=25 (利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例) GLP-1RA治疗6个月 1H MRS检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降42%,GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量,利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.,奥氮平/ 利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪 (g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性SD大鼠 (n=20)；奥氮

18、平，抗精神病药，具有体重增加等作用,利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重,Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12.,LEAD-2研究两年结果,体重的变化 (kg),各组均与二甲双胍联用,体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372.,腰围 (cm),利拉鲁肽显著减小腰围,Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降