护士培训抗菌素应用.ppt

1、抗生素临床应用及危重病人抗感染治疗,山东大学齐鲁医院ICU 吴 大 玮,主要内容,ICU院内获得性感染常见病原菌及其耐药性 临床常用各类抗菌药物的特点 抗菌药物临床应用的PK/PD基础知识 重症感染抗菌药物应用策略 初始治疗的药物选择； 尽早给药的意义； PK/PD知识的应用,耐药G+致病菌所致感染比例日益增加,1995,摘自CDC. Available at: /ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；,1995-2004年，ICU中发生MRSA感染患者占ICU患者比例,“B

2、ad Bugs, No Drugs: No ESKAPE!”,Enterococcus faecium, 肠球菌 Staphylococcus aureus，金黄色葡萄球菌 Klebsiella pneumoniae，肺炎克雷伯菌 Acinetobacter baumanii，鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa，绿脓杆菌 Enterobacter species）,肠杆菌属 这些细菌目前造成医院感染大多数。并且能有效地“逃脱”抗菌药物的作用。,Rice. J Infect Dis 2008; 197:107981,MDR-AB感染对患者的影响,增加低初始治疗抗生素选择的

3、困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机， 可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。,Crit Care Med 2010; 38:S345S351,最常出现的前5位G-杆菌排名表,97年 98 99 00 01 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 大肠杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 阴沟杆菌 不动杆菌 克雷伯杆菌 不动杆菌 不动杆菌 不动杆菌 阴沟杆菌 肠杆菌属,山东省ICU临床分离细菌 构成(2009.92010.9),临床分离7418株细菌 其中： G

4、-菌5739株，占78% G+菌984株，占13% 真菌695株，占9%,G+菌共检出1393株，前四位的是：金黄色葡萄球菌968株（70%）、屎肠球菌134株（13%）、表皮葡萄球菌85株（8%）、溶血葡萄球菌54株（5%）。,山东省ICU细菌耐药监测-G+菌 (2009.9-2010.9),G-菌中前五位的是铜绿假单胞菌（32%）、鲍曼不动杆菌（29%）、肺炎克雷伯菌（16%）、大肠埃希菌（8%）、嗜麦芽窄食单胞菌（5%） -非发酵菌占65%,山东省ICU细菌耐药监测G-菌 (2009.92010.9),院内感染常见非发酵菌,铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食假单胞菌,2319株铜绿假

5、单胞菌耐药率,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,1727株鲍曼氏不动杆菌耐药率,耐 药 率,耐药率60%,耐药率30%60%,耐药率30%,近年来，多耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）已成为ICU感染的重要原因。 MDR-AB感染相关的粗死亡率高达26至68 。死亡率风险升高二至六倍，住院时间增加5-13天（16 -18），机械通气时间增加5天,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:971031 Chim H, . Burns 33(8),2007；1008-1014 2007,MDR:针对主要革兰阴性菌(非发酵菌),对以下2类抗

6、菌药物耐药 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 泛耐药(Pandrug-resistance)：对以上抗生素均耐药，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加环素,各类抗生素特点,-内酰胺酶抑制剂,本身几乎无抗菌活性 与细菌所产生的-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。 产品有：克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦：作用最好,与-内酰胺酶抑制剂合剂,阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀） 替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1 特美汀） 氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林） 头孢哌酮+

7、舒巴坦（2：1或1：1舒普深） 哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,头孢菌素类,第一代头孢菌素基本特点,对G+菌包括青霉素敏感及耐药的金葡菌， 抗菌作用强于二、三代头孢菌素。 对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于 二、三代头孢菌素。 对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定。 对绿脓杆菌和厌氧菌无效。 肾毒性。,第三代头孢菌素基本特点,对G-杆菌产生的质粒介导的标准酶和染色体介导的广谱-内酰胺酶等均高度稳定，其稳定性依次为：头孢他啶头孢曲松头孢噻肟其它三代头孢头孢哌酮。 强大的抗G-杆菌作用。 抗菌谱广，对绿脓杆菌有不同程度抗菌作用。 体内分布广，组织通透性好。 对G+球菌抗菌作用不如一、二代头孢菌

8、素。 肾毒性低.,第四代头孢菌素基本特点,对G-杆菌外膜穿透力增强，对G-杆菌作用与第三代头孢菌素相似或稍强。 对1类内酰胺酶亲和力低，对产1类酶的阴性 杆菌作用增强。 抗绿脓杆菌作用与头孢他啶相似 。 对G+球菌作用优于第三代头孢菌素。 对MRSA抗菌活性优于其它头孢菌素。 肾毒性及胃肠道功能障碍发生率降低。,头孢菌素基本特点,抗金葡菌作用：一代二代三代头孢菌素。 抗G 杆菌作用：三代二代一代头孢菌素。 抗绿脓杆菌作用：一代、二代均无， 头孢他啶 头孢匹罗、头孢磺啶 头孢哌 酮 头孢匹胺 其它三代头孢.,齐鲁医院,喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药特点,抑制DNA螺旋酶 (DNA gyrase)

9、，阻断细菌DNA复制，快速杀菌。 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性强。 新喹诺酮增加了对革兰阳性菌的抗菌活性。部分品种对支原体、衣原体有效。 体内分布广，在组织体液中浓度高。 多是口服制剂，使用方便，生物利用度高。 半衰期较长。 国内应用过于广泛，近年耐药性增加。,第一三阶段喹诺酮类抗菌药,第一阶段,第二阶段,第三阶段,第四阶段新喹诺酮类抗菌药,新喹诺酮类抗菌作用特点：,抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似 抗革兰阳性球菌作用明显增强 对呼吸道致病菌有很强抗菌作用 增强抗厌氧菌作用 组织渗透性好，细胞内抗菌浓度增高 对支原体,衣原体,军团菌有效,碳青酶烯类抗生素,齐鲁医院,碳青霉烯类抗生素分类

10、,Shah PM and Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42,广谱：对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌、多重耐药菌及产-内酰 胺酶的细菌均有抗菌活性 强效：对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用 快速：对细菌细胞壁穿透性好，透过细胞膜微孔 的速度更快 稳定：对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,碳青霉烯类抗生素的共同特点,碳青霉烯类,1、亚胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1组成，减少对肾的毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用。 2、美罗培南（Meropenem)，又名美平，作用基本同泰能

11、，对肾脱氢肽酶稳定，不需加西司他丁，对G()抗菌活性更强，中枢和肾脏不良反应更少。 3, 帕尼培南(Panipenem), 又名克倍宁, 作用基本同泰能, 和倍他米隆组成, 减少对肾的毒性. 4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡万之，对非发酵菌(例如铜绿假单胞菌和不动杆菌属)无效; 主要针对社区获得性感染。,碳青霉烯抗生素的临床应用,适用于应用三代头孢菌素治疗无效的重度革兰氏阴性菌感染 适用于各种产酶（包括大多数产超广谱酶）的细菌引起的感染 在中度以上感染的“降阶梯治疗”中，作为经验性治疗的一线选择 较易引起二重感染，如已并发真菌感染，应及时应用抗真菌药物,当前碳青霉烯类存在的问题,对铜

12、绿假单胞菌的耐药性增高 对MRSA无抗菌活性 对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药 半衰期短,抗菌素临床药理学,抗生素药代动力学(pharmacokinetics, PK),抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,抗生素药效学(Pharmacodynamics,PD),体外： 1.MIC/MBC 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.抗生素后效应 体内： 1.ED50（动物） 2.人体有效（率） 体内外

13、综合：血清杀菌滴度,药代动力学与药效学关系图,抗生素药代学/药效学关系分类 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物 浓度相关 。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间 增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类

14、、两性霉素B,多数-内酰胺类、 大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、 碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药,主要参数 AUICAUC0-24/MIC90 Cmax/MIC90,主要参数 TMIC 和AUCMIC,主要参数 AUC/MIC,妥布霉素 环丙沙星 羧噻吩青霉素,菌落形成计数/ml的对数值,小时,Tobromycin Ciprofloxacin Ticarciltin,9 8 7 6 5 4 3 2,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,对照组 1/4MIC 1MIC 4 MIC 16 MIC 64 MIC,0 2 4 6 0 2 4

15、6 0 2 4 6 8,ATCC-27853绿脓杆菌接触浓度从1/4MIC至64倍MIC的 妥布霉素、环丙沙星、羧噻吩青霉素的时间-杀菌曲线,时间依赖性：,抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加-内酰胺抗生素,时间依赖性抗生素,对G +杆菌： 随药物浓度MIC的时间（占24小时的百分比）增加，菌落数持续降低，但当药物浓度MIC时间占24小时约60%时，再延长药物浓度MIC的时间，并不相应增加杀菌率。 对大肠杆菌和其他G 杆菌： 要求血药浓度在给药间期持续MIC。,高于 MIC时间 (占用药间歇的%),头孢菌素,青霉素,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,

16、Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217,肺炎链球菌感染动物的模型,Mortality after 4 days of therapy (%),药效学及药代动力学重要参数 TMIC40%与动物死亡率-时间依赖型的抗生素,药效学及药代动力学重要参数 T MIC 40% 与细菌清除率-时间依赖型的抗生素,T MIC时间 （%),Craig 15:255259,肺炎链球菌感染动物的模型,Bacteriologic Cure (%),4克 q12h = 8克 / 天,“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2

17、=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,1克 q8h = 3克/天,“假说”，药代动力学与给药方法： 静脉注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400 200 100 50 25 12.5 6.25

18、 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,0.5克 q6h = 2克/天,“假说”，药代动力学与给药方法：静脉注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24h血药浓度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小时）,400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,256 克 qd=256 克/天,“假说”，药代动力学与给药方法静脉

19、注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时血药浓度均MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,25600 6400 1600 400 100 25 6.25 1.6,| | | | | | | | | | | | |,| | | | | | | | | |,假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时血药浓度MIC所需要的药量,以头胞曲松(1g IV， 峰浓度200mg/L，t1/2=8小时，蛋白结合率=90%）为例,所需剂量 峰浓度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L)

20、(mg/L) (mg/L) 1 200 100 50 25 （非结合药物浓度：250.1=2.25mg/L）,抗生素药代动力学与临床给药关系,假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时浓度仍MIC 所需药量,以头孢噻肟(1g IV， 峰浓度120mg/Lt1/2=1小时，蛋白结合率=50%)为例,药量 峰浓度mg/L 1t1/2 2t1/2 3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 1

21、31072 10t1/2 11t1/2 12t1/2 13t1/2 14t1/2 15t1/2 16t1/2 65536 32769 16384 8192 4096 048 1024 17t1/2 18t1/2 19t1/2 20t1/2 21t1/2 22t1/2 23t1/2 24t1/2 512 256 128 64 32 16 8 4 (非结合药物：4x50%=2mg/L),抗生素药代动力学与临床给药的关系,超过用药间歇 40%为敏感限,抗菌素血清浓度,用药间歇 (hours),PD 敏感限 (mg/L),Acar. J Chemother 1999;11:4450,MIC,浓度依赖性

22、药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC SBA FBA等,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 对G+球菌分为30,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39 Lister PD. et al. J A

23、ntimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,环丙沙星24h AUC/MIC与微生物学和临床疗效的关系(64 patients),环丙沙星不同AUC/MIC对临床疗效 的影响,分次给药试验,生存率（）,Drusano GL , et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37;483-90,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,氨基糖苷类抗菌药物对236例革

24、兰阴性杆菌感染的患者的Cmax/MIC与临床疗效的关系，结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值 细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;256 2.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,环丙沙星AUC/MIC与细菌耐药性的产生,PK/PD对

25、不同类抗菌药物给药方案的指导意义,(一)氨基糖苷类日剂量单次给药,提高抗菌活性 降低耐药性发生 降低肾毒性：肾皮质对氨基糖苷类的摄取具有可饱和性。 降低耳毒性：短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。日剂量单次给药与多次给药相比，可减少进入内耳的药物而降低耳毒性。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,Marc E. De Broe. et al. J Antimicrobial chemotherapy.1991.27(suppl.):41-47,Garnacho-Montero J, Garcia

26、-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobia

27、l treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462-474. Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196-200. Ir

28、egui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262-268. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therap

29、y and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676-685. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk factors, features and prognosis. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acqu

30、ired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123:1615-1624. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outc

31、omes in the ICU setting. Chest 2000; 118:146-155. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22:387-394. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy

32、 of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288. Harbarth S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529-535. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.,初始治疗正确,对于严重感染患者：正确的抗菌素治疗策略的内容包括：选择有效药物、足够剂量、及时应