GMP之变更控制

1、1,1 变更控制,吴 军,2,主要内容：,主题1：什么是变更控制？ 主题2：变更控制的目的 主题3：变更控制方法 主题4：案例分析 主题5：变更控制管理改进,3,主题1：什么是变更控制？,4,什么是变更控制？,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 对制造可重复性有影响的活动控制。,变更可能引起的风险？,工艺过程设备变更 过程控制系统变更 工厂基础设施变更 操作和技术变更 检验与预防

2、维修规定方面的变更 程序变更 政策变更 其它变更,5,风险发生的来源？,技术故障 人为失误 管理体系缺陷 外部环境,6,基于风险的GMP管理（1）,产品安全承诺 工艺安全文化 标准合规性 工艺控制能力 员工参与 利益相关方,7,基于风险的GMP管理（2）,了解危害和分析风险 工艺知识管理 产品危害识别和风险分析,8,基于风险的GMP管理（3）,管理风险 操作程序 培训和绩效 生产过程控制 相关方管理 验证与确认 操作行为 偏差处理,9,基于风险的GMP管理（4）,吸取教训 质量调查 衡量与指标趋势分析 内部审计 管理评审和持续改进,10,11,变更控制的原理,变更控制的定义,定义：为了改进之目

3、的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。 最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系 。,常见的变更类型,生产地点或供应途径 生产处方及批记录 检测方法、稳定性草案，产品或物料的质量标准,SOP等体系文件 清洁方法及流程 各类物料、产品、临床研究用药的变化，包括其标签及供应商的变化 高效空气过滤系统、水系统、蒸汽系统、压缩空气系统及真空系统 生产、检测、控制用设备（包括厂房设施） 计算机系统，包括硬件、软件及其相关数据 计量允差及周期 控制策略及设计空间 购买新设备，替换已有的设备,实验室设备或零部件,但不包括“完全相同” 安装新的管路、阀门、

4、热交换器、泵、电子仪器设备 已安装的仪器设备以及相关厂房设施的移位 报废陈旧的设备 重大组织结构变化,13,14,主题2：变更控制的目的,15,为什么要进行变更控制？,确保标准的权威性，防止随意变化。 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。,16,药品生产管理规范,第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。 第二百四十

5、一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制 。 第二百四十二条变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。,17,药品生产管理规范,第二百四十四条改变原辅料、与药品

6、直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察 。 第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。 第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。,18,对GMP要求的理解,变更系统建立 变更控制具体要求 范围 管理责任部门 变更评估 实施措施控制 文件记录控制,19,主题2：变更控制方法,好的变更控制管理,SOP 变更控制表 变更控制委员会（审核与批准） 变更控制清单、追踪系统 与验证系统衔接 与稳定

7、性衔接 每一个变更分开执行 按时关闭,21,变更控制的范围,注册批产品生产过程关键因素的任一变化。 制药企业与药品生产、质量相关活动的日常管理活动的变化。,制药过程控制的对象 规格标准和方法 生产设备 公用系统 材料（标签） 供应商 工艺流程,22,变更控制的原则,应进行风险管理的手段来评估变更的风险； 评估法规的符合性； 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准； 变更实施后，应评估效果，避免对药品质量的不良影响。,23,变更控制相关方,变更控制系统负责人 变更申请人 变更实施人 质量部 变更评估小组 技术与法规评估小组,变更控制相关职责（1）,变更发起人 负责实

8、施相应变更； 完成变更审批表第一、二部分； 起草和收集变更支持文件，在体系负责人和相关专家的指导下对与变更相关的质量、法规、商业、财务方面的影响进行评估。 变更协调员 负责跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按期完成。,24,变更控制相关职责（2）,体系负责人 对相应体系的变更负责； 审阅并批准变更相关内容及措施（Section 2）、变更实施日期和建议变更等级； 必要时指派变更协调员； 对变更委员会陈述变更理由； 负责变更项目的完成。,25,变更控制相关职责（3）,QA变更控制专员 负责组织变更评审会议； 负责总部变更的对外联系； 传达沟通有关批准的变更信息给变更发起人协调员、体系负责人

9、和变更委员会等相关部门； 确保变更申请表中的各所需填写栏目已完成包括已给唯一的编号，所需的签名和日期等； 负责变更流程培训和将变更文件交质量认证部文控中心归档。 监控变更的执行状况，并定期向管理层报告。,26,变更控制相关职责（4）,QA部： QA负责人需参与所有1级和2级变更的评估，负责除注册工作以外的法规工作。 文控中心：负责给“变更审批表”编号(编号原则:CCN+流水号)并维护电子台账，将批准和关闭的“变更审批表”扫描于EDMS上，同时用E-MAIL通知给变更发起人协调员、体系负责人和变更委员会等相关部门；保存变更原件。,27,变更控制相关职责（5）,技术中心： 负责海外的注册工作，协调

10、地产及进口分装产品与北京注册部的注册工作。 北京注册部： 负责SFDA的注册工作， 涉及注册法规的评估，在收到纯进口产品的技术转移文件后，根据评估结果必要时启动的内部变更。 变更涉及的相关部门 各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。积极配合、支持变更的实施。,28,变更控制相关职责（6）,变更评审委员会 审批变更的评估内容、变更级别、批准建议的执行日期； 当地变更评审委员会批准当地变更。 当地变更评审委员会成员： 质量认证总监（委员会主席） 质量保证部经理 验证部负责人 认证部负责人 体系负责人和/或变更发起人 相关部门经理 总部

11、变更评审委员会批准总部变更。,29,变更控制相关职责（6）,工厂长 ： 负责对公司业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资等。,30,31,32,34,变更控制的步骤,1变更发起,2 变更 评估,3 变更 审批,4 变更 执行,5 变更 执行 确认,35,步骤1：变更发起,变更的发起原因 研发 纠正与预防措施 过程控制 审计结果 风险管理 创新 。,36,变更控制的范围,产品的上市和撤市 厂房设施、布局 公用系统，如水系统 工艺设备 原辅料、包装材料及其供应商 标准和分析方法 工艺及关键参数 清洁规程 与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等 计算机软硬件 影响法规注册、备案

12、文件的变更 。,本程序适用于XX工厂及其供应商、合同方与GMP相关的对产品质量、安全、有效性或生产过程的重现性或相关法律法规有影响的计划性改变，这些变更包括产品、物料、生产工艺、系统、标准及检验方法、生产设备、储存、运输、厂房设施、公用设施，这些变更包括但不限于以下情况： 新产品、新工艺新设备、新设施的引进 相关成品、原辅料、包材的生产商或供应商的生产工艺等关键项目的改变或承运商的改变，应遵循质量协议或相关文件中关于变更告知的要求。 现有生产工艺或清洁方法的改变; 如改变已验证的批量, 生产中加入原辅料的次序, 增加或减少生产步骤等; 原厂家处方或生产工艺的改变。 因合同方引发的变更（如生产工

13、艺、包装形式等）应满足双方在质量协议中规定变更管理要求。 关键工艺参数或数据的变更(批号格式和有效期),如表QD0929, QD0930。 GMP相关的计算机系统的改变。 GMP相关的厂房设施、公用设施、生产设备布局的改变(移动设备除外)。 现行稳定性计划的变更。 现有产品和工艺的取消。,37,本程序不适用于以下内容： 组织机构的变化。 一些计划如验证主计划的变化。 印字包装材料的变更审批，请参见“印字包装材料审批程序” SMP-DCP009； 等同替换：如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；以及一些软件版本的更新。 文件模板变更； 不引起误解的印刷错误变更。修正的内容与原批准

14、文件批准的内容一致。,38,39,步骤1：变更发起,变更申请的内容： 变更申请部门 变更申请日期 变更计划实施日期 变更的内容 变更申请的性质（永久、临时） 变更项目的描述 现状 变更理由 变更实施方案介绍 风险评估报告、财务评估报告（必要时） 变更对GMP、法规、生产效率、市场、安全环境等方面的影响;有成本节约等财务收益的及提高效率的，需附财务收益分析报告 附件： 变更项目的详细方案 必要的技术报告,40,步骤1：变更发起,变更的类型 计划性与非计划性变更 永久性欲临时性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 一般性变更与紧急性变更 备注：非计划性变更的不同处理方法 按

15、偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行,41,步骤1：变更发起,变更的级别 一般变更：与注册法规无关且无需验证或仅需确认车的微小变更。 重大变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。 法规变更：与注册法规相关的变更。,42,步骤1：变更评估,变更变更影响的范围 程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规,变更的发起会影响那些程序启动？,文件控制程序？ 记录管理程序？ 培训管理程序？ 验证管理程序？ 稳定性管理程序？ 采购管理程序？ 预防维护管理程序？ ,43,44,步骤2：变更评估,评估的人员： 生产人员 质量保证 研发人员 注册人员 法规事务 专业技术人员/工程师 安全/环保专

16、业人员 上一级部门 其它,45,步骤2：变更评估,评估的结果： 确定变更的内容和措施 制定措施的负责人 制定具体的实施措施要求 变更措施的完成时间,46,变更评估项目（以工艺为例）,培训 文件 管理/操作程序 BOM 工艺路线数据表 处方 BPR 制剂部分 灌装部分 清洁部分 包装部分 检查部分 PIC部分 物料平衡,GMP 工艺验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 清洁验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 稳定性研究 加速稳定性考察 长期稳定性考察,47,变更评估项目（以工艺为例）,ERP系统数据库更新 库房信息 QC信息 物料清单 设备清单,物料 影响到相关产品 涉及到委托加工

17、方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商 法规 相关信息和支持文件备案 审批后的执行,48,变更评估项目（以试验方法、标准为例）,人员 实施培训 文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准,实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验 分析 影响当地方法的开发/验证/确认 影响批次整体考察 影响参考标准,变更控制的输入与输出（1）,49,变更控制的输入与输出（2）,50,51,变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）,物流 影响当地相关产品 需告知购买/运送 需要新的或升级质量协议 需要更改已处理的订单

18、 影响库存 体系 需要新的或更新稳定性研究 需要在实验室管理系统更新数据 影响合同实验室的资格状况及服务协议,法规 与当地法规文件冲突 需要在当地政府机关备案 等待批准后才实施,52,步骤3：变更审批,审核人员 相关部门 注册部门 质量授权人 变更管理委员会 审批的结论 批准 有条件批准 不批准,53,步骤4：变更执行,原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更 执行 按照变更方案执行变更措施 变更措施中的临时变更 对评估评估预计不足，导致变更结果的失控 完成书面执行报告 确认措施执行结果 完成日期 必要的书面报告记载,54,步骤5：变更执行确认,确认部门： QA部门 确

19、认内容： 变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭,步骤5：变更执行确认,变更效果的评价的方式有多种，常见的有以下三种： 回顾周期内有无因为此变更所导致的偏差或OOS。如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划。 大型的变更项目经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方。 从卓越运作的角度分析，对比变更实际成本与变更后的收效，检查是否100%达到了设想的变更收益。,55,56,变更文件的管理,变更申请的使用 相关部门 工作现场 变更申请的存档 确认所有的内容 相关变更内容执行的记载 变更申请的回顾 定期的汇总总结,57,主题4：

20、案例分析,58,案例实践：水系统增加用水点,用水的目的与水质标准的符合性 增加用水点对风险评估 对原有系统的影响 对环境区域的影响 GMP法规的评估 项目实施方案的评审 验证的实施 SOP的修订 监测 运行 操作 培训 采购 生产的影响的评估,59,案例1：检验方法改进,2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。 检验方法的变化 注册标准的复核 SOP的更新 方法验证,60,案例2：新供应商增加,2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。 供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计） 稳定性试验考察 合格供应商评定 工艺验