非典型抗精神病药的制备.doc

1、非典型抗精神病药利培酮 奥氮平富马酸喹硫平齐拉西酮阿立哌唑1、 背景：精神分裂症是一种精神疾病，以阳性症状如妄想，幻觉和混乱的自言自语，阴性症状包括冷漠，退缩，快感缺乏和漠视。其他症状包括抑郁焦急症状和侵略性维度症状如敌意，言语和身体的攻击冲动。第一种传统的抗精神病药物是氯丙嗪（6a），在1952诞生。它的目的是作为一种抗组胺剂，但是无心插柳，发现具有抗精神病药物的性质。随后，后被证明是一种有效的多巴胺D2受体拮抗剂（K= 3 nm）但其它药物的性质引起不必要的副作用。氟哌啶醇（6b）已经发展成为一个更有效的和选择性的拮抗剂。在中脑边缘通路的D2受体阻断剂被认为是降低精神分裂症的阳性症状。事实

2、上，氟哌啶醇对阳性系统是非常有效的；然而，它在治疗精神分裂症的神经认知赤字缺乏和阴性症状是无效的。此外，服用的药物通常会导致锥体外系副作用（EPS）包括帕金森病症状，心不安，运动障碍和肌张力障碍。因此，传统的抗精神病药介导D2受体拮抗剂不仅是他们的治疗效果，但也有一些副作用。随着新的非典型抗精神病药物的发现，旧的传统抗精神病药不再用于第一线治疗，但仍然可以有效用于二线或附加的处理。 氯丙嗪 氟哌啶醇氯氮平（7）被认为是第一个非典型抗精神病药。非典型抗精神病药物，有时也被称为多巴胺拮抗剂（SDAS），与传统的抗精神病药物相比减少了EPS，也被认为对阴性，认知和情感症状的精神分裂症有效。所有非典型

3、抗精神病药是对5-羟色胺5-HT2A和多巴胺D2受体的有效的拮抗剂；然而，它们也可以作用于其他受体包括多个5-羟色胺受体(5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2C, 5-HT3，5-HT6，5-HT7)去甲肾上腺素系统1、2，胆碱能系统（MI）和组胺受体（HI）。确定这些次要的药理特性哪些是协同增加效果，哪些是导致副作用。它被普遍接受的是一种非典型抗精神病药应结合至少5-HT2A和D2受体拮抗作用，以增强的疗效与减少副作用。多巴胺拮抗剂，而不是传统的抗精神病药物（多巴胺受体拮抗剂没有与5-HTza对抗），通过中脑皮层的途径增加多巴胺的释放。这对治疗精神分裂症阴性症状的非典型抗精神病药

4、物提高疗效提供了一种可能的解释。此外，在黑质纹状体通路的5-HT2A拮抗被认为减少EPS和迟发性运动障碍，因为这条途径的多巴胺的释放调节血清素。如果5 -羟色胺不存在黑质纹状体神经元5-HT2A受体，然后多巴胺就会释放。氯氮平（7）是在1975从市场退出，因药物引起的粒细胞缺乏症，一种降低白细胞数目致命的血液疾病，这发生在大约2-3 %的病人中。氯氮平治疗的其他副作用包括镇静（HI），体重增加（5-HTzc）和体位性低血压（Al）。氯氮平在1990重新出现和现在降级为二线治疗对病人的血细胞计数进行广泛的监测。然而，多年来它已经证明它对治疗难治性精神分裂症疗效和一些人仍然认为它是治疗难治性患者的

5、黄金良药。7、 氯氮平 8、佐替平 9、施立碟利培酮（1），奥氮平（2），喹硫平（3）和齐拉西酮（4）是目前被认为一线治疗精神病的四种药物和突出的详细介绍。走向市场的最新的抗精神病药物是阿立哌唑。它有一个稍微不同的作用机制与非典型抗精神病药，它是一个D2受体部分激动剂而不是一个完整的拮抗剂。这些药物具有独特的药理和临床资料；因此，临床医生必须考虑药物给病人的益处和风险因素。利培酮（1）对D2，5-HTzc 、A1受体具有高亲和力和对a1受体很高亲和力受体。利培酮是非典型抗精神病药物中最有可能的引起的催乳素升高，但比奥氮平和喹硫平有一个较低的体重增加。利培酮具有较窄的治疗范围，因为高于6毫克/天

6、引起剂量依赖性EPS。奥氮平（2）是一个封闭氯氮平的三环核苯环被噻吩环取代。奥氮平具有高亲和力的5-HTA，5- HT2c，HI和MI受体和D2和AL中度亲和力。奥氮平是高度相关的体重增加（仅次于氯氮平）。奥氮平也导致一更高的剂量些EPS。喹硫平（3）对D2和5-HT2A受体有最低的亲和力；因此，最好效果要求高剂量。喹硫平导致体重增加，但低于奥氮平。其他副作用包括镇静，头晕，低血压。齐拉西酮（4）为D2受体的高亲和力，但更高的亲和性对5-HT2C和5-HT2A受体。不像其他非典型抗精神病药物，齐拉西酮也有较强的5-HT1B/1D拮抗剂和5-HT1A受体部分激动活性，以及适中的SRI/NRI活动

7、。这种受体侧面表明，齐拉西酮可能会缓解一些抑郁/焦虑症状的精神分裂症的是有用的。齐拉西酮对HI和A1受体中等亲和力和可以忽略对M1受体的亲和力。齐拉西酮是比其他非典型抗精神病药物更有可能增加间歇性QTc，但它似乎对体重的最低影响。泽坦平（8）、舍吲哚（9）也属于这一类的非典型抗精神病药物；然而他们不常用。在日本1982 泽坦平被引进并在1998在英国批准使用，但是它仍然是美国不批准。它已与增加药物性惊厥发作以及明显的体重增加的风险，这限制了它的使用。舍吲哚是由Abbott 1996介绍和被证明对精神分裂症的阳性和阴性症状的治疗是有效的。然而，舍吲哚最近已经退出了市场，因为它会导致显着延长对间歇

8、性QTc，从而可能导致室性心律失常称为尖端DES。阿立哌唑（5）是在约30%的内在活动中一个D2受体部分激动剂。因此，它作为突触前自身受体激动剂，有一个高的受体储备，并对DZ突触后受体拮抗剂，其中的内源性多巴胺水平显著存在，没有受体储备”。30%内在活动的阿立哌唑防止D2受体上升70%以上，这是高于65%但 低于80%D2占用是所需的临床反应，会观察EPS。这部分激动剂机制一致，阿立哌唑在纹状体D2受体占用90%以上，未观察到EPS。阿立哌唑可以被认为是非典型的因为它是个拮抗剂对5-HT2A受体。这也是5-HT1A受体的部分激动剂，可能会提供一些好处对精神分裂症阴性症状。初步的临床研究表明，阿

9、立哌唑的耐受性良好，没有明显的诱导EPS，体重增加，QT间期延长的血浆催乳素水平或增加。它仍然可以看到阿立哌唑对病人是有效的。仍然发现许多关于精神分裂症的病理生理机制，非常需要药用化学家开发更多的选择性药物，减少副作用和解决临床上的限制性认知障碍的症状。2、 利培酮的合成：关于利培酮的美国专利在1989詹森发布和公开的合成方案1中所示。通过在POCl3存在2-氨基吡啶和2-乙酰基丁内酯回流制备利培酮右边的片段。在醋酸中后续加氢，得到四氢吡啶嘧啶酮以及一些脱氯副产物的。左手片段芳基哌啶的合成，酰氯11与间二氟苯进行弗里德尔克酰化反应得到12。12乙酰基在盐酸水溶液水解。由此产生的苯酰哌啶在乙醇和

10、羟胺回流制得肟13，在KOH水溶液回流处理环化成1,2 -苯并异恶唑14。在Na2CO、KI和DMF中两个片段以烷基化哌啶14和烷基氯化10合成产品。产品从DMF/i-PrOH结晶制得46%的利培酮（1）。西班牙专利利培酮类似的合成（1）使用类似的合成转换，但在不同的序列（方案2）。反应的2 -氨基吡啶和2-乙酰基丁内酯在聚磷酸160C制备15醇，然后氢化成16后在氯化亚砜转换 10氯化物。苯酰吡啶19制备备以类似的方式如图1。与方案1相反的是，烷基化19和10先转换1,2 -苯并异恶唑制备63%20。苯并异恶唑最后一步形成利培酮（1）。最近，在印度从RPG生命科学的一组报道理应改进合成利培酮

11、（方案3）。21在HCl水溶液加氢，促进有效的还原且无脱氯副产物。此外，随后的烷基化14和10的反应在诸如nazc03无机碱存在水的条件下进行的。据推测，在水溶液中的无机碱溶解度的增加可用于酸性副产物的有效中和（HCl），导致利培酮降解较少，得到更高产量和纯度的（1）。Teva制药工业最近公布的一项专利申请关于几个新的晶体形式的制备（多晶）的利培酮（L），即，A，B和E（方案4）。晶体形式会对药物的药物特性有很大的影响。例如，不同的多晶型物的溶解度可能相差很大。通过10和14在异丙醇、nazco3和KI存在下回流9小时，制备化合物1。从异丙醇和丙酮重结晶提供高纯度的60-63%A型利培酮。这些

12、反应和再结晶条件，避免使用的二甲基甲酰胺，这是很难去除。B型利培酮可由三氯甲烷/环己烷重结晶或溶解在盐酸水溶液中加入1水碳酸钠为沉淀形成的。E型利培酮可以溶解在异丙醇，然后加入水来促进沉淀法制备。3、 奥氮平的合成查克拉巴蒂和同事在英国的礼来公司已经报道了最初发现和合成奥氮平的方案（方案5和6）。通过将硫、丙醛和三乙胺添加到丙二腈的DMF溶液合成噻吩22。噻吩22氨基阴离子进行了芳香亲核取代邻硝基氟苯制备成23。硝基组被氯化亚锡减少和由此产生的苯胺环与氰基形成脒24。最后，N-甲基哌嗪和24的混合物在DMSO /甲苯回流制备奥氮平（2）。方案5方案6另外，用氰基乙酸甲酯取代丙二腈形成3-甲氧羰

13、基噻吩25（方案6）。化合物25在方案5与邻硝基氟苯反应形成26和氢化硝基产生27。在TiC14100下1小时粗二氨基酯与N-甲基哌嗪进行反应产生中间酰胺28，这是加热回流48小时对闭环产生2。岑在上海研究院医药行业最近发表的奥氮平的合成（方案7）。噻吩22与邻氯硝基苯在氢氧化锂的存在下产生23。硝基减少和随后环闭合成24。哌嗪加到脒24后再经甲基化产生29%奥氮平（2）。最近公布的几项专利声称找到奥氮平的几个不同的水合物和多态晶体形式的制备方法。瑞迪博士实验室最近披露了奥氮平的一水合物及二水合物的制备。24和N-甲基哌嗪混合在DMSO和甲苯回流加热，然后冷却（方案8）。加入水和过滤沉淀和水洗

14、涤。得到的固体被放置在真空下在30至50“C形成一水合物或在环境温度形成二水合物。粗奥氮平或其水合物晶体在 CH 2 Cl 2再结晶形成1晶型，而在乙酸乙酯再结晶形成2晶型。3、 富马酸喹硫平的合成喹硫平的初始合成是1987由warawa和migler（现在阿斯利康）公开发出ICI专利（方案9）。二氢二苯蒎酮31根据Schmutz的方法制备。用苯硫氧化物对邻氯硝基苯的氯取代，后用雷尼镍对硝基加氢形成苯胺29。由29与光气在甲苯中形成异氰酸酯30。在硫酸回流30环闭合形成核心三环结构31。31在二甲基苯胺和三氯氧磷中形成亚氨基氯 32。32和1-（2-羟乙氧基）乙基哌嗪的混合物在二甲苯回流形成喹硫平，后转换为富马酸盐3。巴克和科普兰稍微改进了制备3工艺（方案10）。29 与卞川三氯反应得到氨基甲酸酯33。33在聚磷酸100“C环闭为31。亚氨基氯32形成如方案9，与哌嗪在甲苯回流制备34。在碘化钠和碳酸钠的存在哌嗪34用2-氯乙氧基乙醇 进行烷基化产生喹硫平，分离富马酸盐3。在布达佩斯的一家公司最近报道，找到喹硫