糖尿病治疗药物的研究进展和市场前景

糖尿病治疗药物的研究进展和市场前景十一制药馆喜2000年第L6卷第L0期鼠尿路感染也优于任何单独用药在体外,65372,CP一68146,CP一71126与氨苄西林或头SYN一2190与青霉素类药物联合用药在克服孢唑啉合用对青霉素酶和头孢菌素酶产生菌绿脓杆菌,AMPC介导的耐药性有效的协同作用强于克拉维酸和舒巴坦六,其它内酰胺酶抑制剂最近,在单环内酰胺中,筛选出了内近年来人们对青霉烷砜衍生物的构效关酰胺酶抑制剂RO481256,它对C组内酰系进行了一些研究,主要是以舒巴坦为母体胺酶抑制作用强,与头孢他定并用可使枸橼结构在6一位和2甲基位进行结构修饰,以酸杆菌,绿脓杆菌的MIC下降1/41/8期得到比舒巴坦和他唑巴坦活性更强,抑酶结束语由于内酰胺酶抑制剂复合制谱更广的新的内酰胺酶抑制剂结果发现剂的独特的抗菌机理以及优良的抗菌作用,由ROCHE公司开发的新内酰胺酶抑制剂其在临床上的应用EL益广泛,并且已经成为RO881220对A和C组内酰胺酶有很强临床上基本的抗菌药物内酰胺酶抑制剂的抑制活性,与阿帕西林配伍,抗绿脓杆菌作的研究开发也是目前国际上抗菌药物研究的用优于亚安培南,头孢他啶,他唑西林与泰门一个热点,所以我们也应该对其进行积极研汀CL一186195和CL一18665对现有内酰胺究,这对我们跟踪国际先进水平以及国内酶抑制剂无能为力的P内酰胺酶显示强力抑内酰胺类抗生素的充分利用都具有十分重要制作用,但对TEM型酶抑制活性不强CP一的现实意义,1一一|/糖尿病治疗药物的研究进展和市场前景乏/束梅英张骁一兰州市肺辩医院730046甘肃兰药药业集团有限责任公司/7300螽,/U,一一/摘要糖尿病已经成为继肿瘤,心血管丧病之后的第三太严重的主要慢性非传染性疾病本文综述了耱尿病治疗药物的研究进展和市场前景关键词糖尿病治疗药物研究进展市场前景1概速糖尿病是一种代谢性疾病,其发病率与生活方式,饮食结构及年龄因素等有关,且随生活水平提高而呈全面上升之势大规模多中心的流行病学研究表明,全球糖尿病患者数1994年为11040万人,预计到2010年将达到23930万人糖尿病无论在发达国家或是发展中国家,均已或正在成为继肿瘤,心血管疾病之后的第三大严重的主要慢性非传染性疾病上述大规模多中心的流行病学研究,预测我国ZOLO年糖尿病患者数较L994年将增加31倍国内的调查结果也显示,我国成年人糖尿病患病率已从1979年的不到10上升到1995年的25以上,现有患R者人数在400I0万左右,年发病率则高于130/10万人,即每年新增糖尿病患者至少160万人每年的】月14EL是世界糖尿病EL1999年糖尿病日的主题是糖尿病的耗费美国曾作过调查,90年代每年因糖尿病而造成的直接和间接耗费高达数百亿美元而我国每年用于糖尿病防治的费用也已高达500多亿元人民币这是一笔多么大的耗费有关专家警告说,如不立即行动起来积极防治,在不久的将来,我国糖尿病患者的人数将超过1个亿虽然糖尿病的发病机制迄今仍不十分清楚,但其患者显示出的病理学特点却可分为中一制茑1譬喜2000年第16卷第L0期两类I型糖尿病,亦称胰岛素依赖性糖尿病IDDM和型糖尿病,亦称非胰岛素依赖性糖尿病NIDDMIDDM患者与遗传因素如家族史和环境因子如病毒感染有关,其患者因胰脏产生胰岛素的口细胞受到破坏而不能分泌胰岛紊,治疗方法主要为定期补充外源性胰岛素INSULIN并控制饮食NILDM患者能够分泌胰岛素,但却分泌不足或和他们对自身产生的胰岛素变得不敏感,即存在着胰岛素抗性,其发病明显与年龄和饮食有关,且大多数患者还伴有肥胖症NIDDM患者的治疗,除了饮食控制外,目前还有多种口服降血糖药物可供选择据统计,约有5的糖尿病患者为I型发病时把胰岛素给绝大部分的IDDM患者,以获得正常的血糖水平目前临床应用的胰岛素有人胰岛素和动物胰岛素两种有报道称,通过对人胰岛紊诺和灵的效能,安全性和生物利用度作过临床观察,表明与动物胰岛素37U/天用量相比,人胰岛素的使用量为3OU/天,就能保持甚至更好地控制代谢,每天胰岛素的用量降低了123胰岛素的给药方式目前最常用的是皮下注射由于给药剂量准确性问题的困扰,喷射注射器,鼻吸剂,透皮吸收和直肠给药尚未成功经吸人器的肺部给药和通过口服微囊给药正在积极研制之中植人式胰岛素泵,人工内分泌胰腺也正在研究中目前正在利用现代生物技术,通过DNA转染制造具有葡萄糖感受能力以及胰岛素分泌功能的细胞,如果成功将可治愈I型糖尿病95的糖尿病患者为型对NIDDM患者,除了饮食控制,适量运动外,药物治疗具有重要作用目前用于临床或处于实验阶匿的糖尿病治疗药物有磺酰脲类,双胍类,D一葡萄糖苷酶抑制荆,胰岛紊增敏剂,胰岛素拮抗激素抑制剂和糖异生抑制剂以及中成药等2治疗药物的研究进展21磺酰脲类SU本类药物在胰岛B细胞膜上与特异性受体结合后,可促进细胞钙离子内流,抑制磷酸二酯酶活性,使细胞内CAMP水平升高,从而刺激胰岛素的释放,增加胰岛P细胞对刺激物的敏感性,并能使肝糖原合成增多,分解减少,通过对粒细胞受体或受体后的作用,使周围组织对胰岛素的敏感性增强,对葡萄糖的摄取增多自1956年发现第一个SH类药物甲苯磺丁脲D至今已有40多年,SU类降血糖药已有很大发展但其安全性问题一直是人们十分关注的问题1998年第34届欧LFF糖尿病学会上发表了美国前瞻性糖尿病研究组UKPDSG对5102例新诊断的I型糖尿病患者长达29年的多中心,前瞻性,长时间,大样本随机分组,对照试验,结果证明没有证据说明本类药物或胰岛素有恶化心肌梗死,引起猝死和糖尿病相关的死亡,亦无证据说明磺酰脲类药物引起更多的动脉粥样硬化相关的疾病但SH类药物临床应用上还存在一些问题,同类药物也存在作用上的差异,按其问世先后SH类可分为两代第一代包括甲苯磺丁脲和氧磺丙腺等后者因易致肝损害和持久的严重低血糖,现已弃用D作用温和,目前仍在应用,每天0530克,餐前半小时13次分服第二代中有格列苯脲优降糖,格列齐特达美康,格剜毗嗪美毗达和格列喹酮糖适平等它们的降血糖活性较第一代大数十至上百倍,口服吸收快,作用强,且引发低血糖,粒细胞减少以及心血管不良反应的机率较小1995年上市的格列美脲GLIMEPIRIDE其上述优点尤为突出,此药兼具有胰岛素增敏作用,FDA已批准单独口服或与胰岛素联合使用治疗糖尿病,其最主要的副作用有低血糖,头晕,头痛和恶心格列吡嚷控释片,采用先进的控释制剂技术,可控制和可预测释药速率,每天1次,每次5MG,可24小时有效地降低血糖,提供餐后适当的9胰岛素反应,井减少血浆中格列毗嗪的峰谷波动,生物利用度在稳态时为9O推荐的初始剂量为一天5MG,与早餐同服任何磺酰脲类药物的使用,皆应从小剂量开始,同时注意监测血糖,有条件者应每天监测一次,以便调整剂量,并尽量避免发生低中一制苷估喜Z000年第16卷第1O期血糖一般认为,本类降糖药是易耐受的药物,除低血糖反应外,其它副作用发生率较低,主要有胃肠道症状及皮肤过敏反应等下表为部分磺酰脲类药物作用时问及代谢情况一览袁122双胍类BG双胍类降糖药主要促进外周组织摄取葡萄糖促进无氧糖酵解,控制糖异生,延迟葡萄糖在肠道中的吸收,促进葡萄糖运输体和胰岛素受体后教应,具有降体重作用,但并不刺激B细胞,故有利于缓解高胰岛素血症,为其优点BG类药大剂量可引起消化道反应,在肺,肝,肾有病变的患者易致乳酸性酸中毒BG类主要有二甲双瓤和苯乙双瓤221苯乙双胍PHENFORMIN本品因可导致乳酸性酸中毒,现多已停用222二甲双胍METFORMIN,MF,甲福明本品与苯乙双胍相比,致乳酸性中毒作用小且完全可避免,因此已成为临床应用最广泛的双胍类药物虽然本品的降糖作用比SU类的格列本腮和格列毗嗪差,但无低血糖反应,对肥胖和非肥胖患者均有效对单纯饮食治疗无效者,单独用本品可降低其血糖浓度的2O左右,是超重肥胖型NIDDM的首选药本品可单独用于单纯饮食控制不满意的轻,中度患者,也可与SU类合用治疗单用SU类控制不满意或远期效果不佳者也可10与胰岛素台用治疗IDDM患者,以减少胰岛素用量85的患者对本品有良好的反应由于以原型从尿中排出,所以肾功损害,血肌酐大于120MMOL/I及肝功不全者慎用23一葡萄糖苷酶GLUEOSIDASE抑制剂CIGE淀粉,糊精,双糖不能被小肠壁细胞吸收,必须在小肠粘膜刷状缘一葡萄糖苷酶作用下,将低聚糖分解为单糖后再被吸收因此抑制此酶活性可延缓碳水化台物的吸收,使餐后血糖降低有鉴于此,德国拜耳药厂自7O年代通过培养放线菌和化学方法研制了多种竞争性一葡萄糖苷酶抑制剂,目前临床上应用的CIGE主要有阿卡波糖,米格列醇和乙格列醇等231阿卡波糖ACARBOSE,拜糖平,能降低饭后高血糖及血浆胰岛素浓度,延缓葡萄糖进人血液的量,拉平了餐后的血糖高峰又可减缓糖峰值后的下降,使血糖昼夜趋于平稳,对易发生夜间低血糖的患者,应用本品更为有益初始剂量每次50RAG,一天3次,最大推荐剂量为每次Z00MG,每天3次不良中一制蔫付喜2000年第16卷第10期反应主要有消化道功能紊乱,还可减少肠道对铁的吸收而引起贫血232米格列醇MIGLITO1,拜耳公司的米格列醇1997年才上市当其浓度为0105G/ML时,对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制率最高,分别为971和967同时本品还使A葡萄糖苷酶的活性降低了564该药在为期一年的双盲试验中,385名NIDDM随机分为4个剂量组,分别给予0,100,I50和200MG,均为一天3次,连续使用用药组的HHAIC,血糖和血胰岛素水平有明显改善,疗效显着高于安慰剂组在另一项双盲,安慰剂对照研究中,将使用20MG格列本脲不能完全控制的42名NIDDM患者分成米格列醇5MG,一天3次组和格列本脲10MG,一天2次十胰岛素组,比较后发现两组均可明显降低HBAIC,不同的是前者不会引起体重增加或低血糖24胰岛素增敏剂IS这类药为噻唑烷二酮类THIAZOLIDINEDIONE衍生物近年来公认,NIDDM的主要病因是胰岛素抵抗,以噻唑烷二酮为代表的新一代胰岛素增敏剂由于能改善胰岛素抵抗,纠正糖及脂质代谢异常,并能改善高糖毒性,且治疗时不会出现低血糖而受人注目它们的作用靶点是核过氧化台物一增殖体活化受体PEROXISOMEPROLIFERATORACTIVATEDREEEPTORR,PPARR,该受体属核受体,有D,口,7三种类型,由于其配体不明,故称为孤受体,在肝脏,骨骼肌肉均有表达这类药物对胰岛素分泌有影响,因而病人必须有胰岛素的存在,也就是说所治疗的NIDDM患者并不是胰岛素绝对不足,而是胰岛素对受体组织的敏感性降低,导致胰岛素不能充分发挥作用现已开发出下列三种药物241曲格列酮TROGILTAZONE,REZULIN本品由美国PARKEDAVIS公司研制,I996年FDA批准上市,由日本三共公司和葛兰素威康公司在日,美和英国销售此药又明显增加胰岛素受体数量和对胰岛素的受体后反应,增强外周组织对葡萄糖的摄取,使血浆胰岛素水平下降,但不增加体重,有利于血胆固醇和甘油三醋趋于正常但临床中发现其可导致肝毒性并有死亡病例的报道,葛兰素威康公司已停止销售242罗格列酮ROSIGLITAZONE,BRI一4A653,AVANDIA本品由SMITHKLINEBEECHAM公司研制,于1999年5月被FDA批准上市在一项随机化的安慰剂对照研究中,380名NIDDM患者空腹血糖7771332MMOL/1分别给予01,0J,2或4MG本品或安慰剂,每天2次本品治疗组血糖水平以剂量依赖方式显着下降,达空腹血糖正常值,25的病人需每天给药4MG每天给予4MG本品产生的降血糖作用与给予800MG曲格列酮产生的作用相当在NIDDM患者中的又一项多中心研究中,493例病人给予本品24MG,一天2次,或安慰剂26周,治疗组与治疗前和安慰剂组相比较,空腹血糖有统计学意义的显着下降未充分控制饮食的本品治疗病人,HBAIC变化比治疗前和安慰剂组更大3个治疗组的副作用的发生率相似,无严重肝病或与低血糖有关的事件发生243毗格列酮PIOGLITAZONE,ACTOS本品由ELILILLY公司和日本武田公司研制,1999年7月FDA批准上市药效学试验表明,本品可降低血糖和脂质作用对肝和外周组织胰岛素抗性有改善作用临床试验表明,本品具有降血糖作用,降血脂作用,降血胰岛素作用,胰岛素抗性改善作用,与作用机制不同的其它糖尿病治疗药物如磺酰脲类药物,胰岛素制剂和一葡萄糖苷酶抑制剂并用后均见协同作用,能够增强对血糖的控制或降低胰岛素的用量一项临床试验表明,与安慰剂相比,病人连续3个月服用本品后忽略剂量或联合用药的影响,HBAIC水平下降12血糖水平平均下降了80MG/D1此下降水平与糖尿病并发症下降4O相符合且服用本品的病人没有出现肝毒性的迹象专家认为,本品是所有治疗NIDDM药物中最安全的药物之一,也是最佳的治疗药物它具有每天仅需给药1扶不需与食物同服具有良好的脂溶性等三大优势本品的副作用主要是浮肿,且发生率女性为高,停药后或使用利尿剂,则此症状逐渐消退单用本品未见发生低血糖现象,并用磺酰脲类药物后的发生率也极低245胰岛素拮抗激素抑制剂在胰岛素拈抗激素中,与糖尿病发生关系较密切的为胰升糖素,可兴奋肝糖原分解和糖异生反应近年来已开发出二个作用较强的胰升糖素拮抗剂,1一口一TRINITROPHENYLHISTIDINE一1,2HOMOARGININEGLUCAGON和DESHISGLU一GLUOAGONAMIDE二者在STZ大鼠中有明显降糖作用5O,降幅大于生长素抑制素,主要由于后者尚有抑制胰岛素分泌作用,本组药物尚处于实验阶段246糖异生抑制剂未控制的糖尿病有脂肪分解和长链脂肪酸氧化LCFAO明显增强,后者可为糖异生反应提供能源胰岛素不足时丙酮酸脱氧酶活性减弱,而LCFAO过程中形成的ACCOA则可兴奋丙酮酸羧化酶PYRUVICCARBOXYLASE,故丙酮酸代谢转向草酰醋酸进行,后者是葡萄糖前体在LCFAO过程提供能源下,糖异生反应增强,葡萄糖生成增多糖异生抑制剂如LCAT一1长链脂酰辅酶A肉碱酰基转移酶I,取消I,CAT一1的作用,使LCFACOA不能进入线粒体进行口氧化,从而抑制糖异生,降低血糖国外已有少量临床使用LCFA一1抑制剂甲基一2一TDGA,每天5O200MG,因剂量较小效果尚不明显,有待深入观察目前常用于临床的口服抗糖尿病化学药物主要为前三类,即磺酰脲类,双胍类和D一葡萄糖苷酶抑制剂,而第四类胰岛素增敏剂12中一村藉付喜2000年第16卷第10期则是一异军突起的”黑马虽然其作用机理,剂量和副反应各不相同,但有共同的相似之处,即主要适用于非妊娠,无肝,肾疾病的NIDDM患者,在IDDM患者中则可配合胰岛素联合应用NIDDM患者中使用抗糖尿病药物的选择参考部分NIDDM患者在胰岛素分泌明显障碍前,常有胰岛素抵抗,则早期可单用胰岛素增敏剂,或二甲双胍,或ACARBOSE同时有胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗者,可治以二种可以互补的口服药物,如促胰岛素分泌剂和促进葡萄糖在周围组织利用的药物胰岛素分泌障碍严重的患者,单用上述口服抗糖尿病药常不能控制病情,宜联合使用小剂量胰岛素247中草药及中成药糖尿病在祖国医学上称之为”消渴病”消渴病病因是因肺,胃,肾三脏燥热阴虚,水谷输布失常所致的口渴引饮,消谷善饥,尿频量多,形体逐渐消瘦为主的病证公元前二世纪的黄帝内经素问灵枢中已有记载对消渴病的治疗,按照中医辨证,可分为阴虚热盛证,气阴两虚证阴阳两虚证和血瘀气滞证等进行对症治疗治疗本病的常用中草药有生地,麦冬,石斛,花粉,山药,黄精,玉竹,葛根,枸杞,山茱萸和玉米须等常用的中成药有消渴丸,玉泉丸,参花降糖,降糖舒,糖威,糖泰I号以及新研制的糖脉康等,六味地黄丸也发现对NIDDM有较好的疗效3市场前景31国内市场据国家药品监督管理局南方经济研究所信息中心市场调研部于1998年7月至1999年6月在全国26个省市90个城市在内的500家医院及175家药店对国内口服糖尿病用药市场及主要品种进行大型的调研调研表明,口服降糖药的西药品种占到市场中一制葛馆喜2000年第16卷第I0期7368的份额,中成药品种占据剩余的2632的份额由此可见,国内口服糖尿病用药和市场依然呈现西药品种雄霸市场的局面,但与1995年报告相比,中药品种的市场份额上升了9个百分点详见表2袁2国内主要口服糖尿病用药的总体市场占有率药物品种格刊苯脲搪竭丸苯乙取肛格列齐特甲双肛糖脉康格刊毗唪甲荤磺丁脉阿卡渡糖格剜喹雨玉泉丸参苠陴糖糖威薄糖舒糖泰I卉昧地黄丸其他合计总体市场占有事总体锖蕾颤比率1995生55451J16760329355L_494O9O19J81L0OO0L998年1995年1998年从中可以看出消渴丸的市场在多方夹击下保持并不断扩大新药糖脉康市场在不断开拓中全新的格列酮类GLITAZONE尚未进人我国市场32国际市场据MARKETLETTER1999年5月31日第22期报道,着名的LEHMANBROTHERS市场研究公司的一份最新市场分析报告提到,由于全球性糖尿病流行加上IDDM和NIDDM糖尿病新药爆炸性发展,今后几年糖尿病治疗药市场的年增长速度为L6,从表面上看1998年的3O亿美元将增加到2006年的大约200亿美元占比例较大的NIDDM治疗药市场其发展的主要驱动力是新格列酮类化合物,它们能对抗这些病人对胰岛素的抵抗这类化合物之首是三共/华纳一兰伯特公司的曲格列酮,但它目前正经受肝毒性问题的麻烦这类毒性较弱的第二代药物如SKB公司的罗格列酮和武田/札莱公司的吡格列酮已准备开始进人市场二者均已被FDA批准进人市场,详见242和243作者注以及其它几个在今后3年内上市的药物在L999和2000年间,口服降血糖药OHA这部分市场的增长率为L9,主要受胰岛素增敏剂格列酮类的使用和转向与甲福明,其它OHA或胰岛素并用治疗的趋势的影响分析人员指出,新格列酮类的价格T每天约45美元,较老的SU类为O5O美元将使这个市场总值扩大要预测哪一种产品并用是有优势是困难的,但有较强的迹象表明,BMS公司的甲福明在美国的销售额因与格列酮并用的推动而增加据估计,总的来说,美国约有38的病人目前使用并用药包括胰岛素治疗糖尿病,到2006年会增至54在欧洲和其它主要市场,这个百分数估计为37,由于引人格列酮类新药较晚,所以仅会增加至43至于其它OHA,该公司估计,目前甲福明占了美国市场的28,但却受到2001年9月专利保护期满的威胁BMS和创始人MERCKKGAA相信,通过开发一天给药1次和固定剂量的复方与其它OHA包括SU类并用来延长这个药在美国的寿命需要大量投人估计约335亿美元据估计,在今后几年,磺酰脲类将失去部分市场份额从目前的16降至2006年的10,尽管与格列酮类的并用会使其市场扩大其它的推动力将来自老药向较新药物的转换,更昂贵的一天给药1次的药物如PFIZER的格列毗嗪和HMR公司的格列美脲,可以用到2003年通用名竞争产品的出现与此同时,SL1类将继续让位于较新的格列奈类MEGLITINIDE药物如NOVONORDISK的瑞格列奈REPAGLINIDE/PRANDIN和NOVARTIS公司的SENAGLINIDESTARLIX,但LEHMANBROTHERS公司认为这不是主要因素,因为病人不愿用这些每天服用3次的药物13鸵N们儿H他驰虬L叱阳二跎曲曲蹁弛瞄盯NMNM加骑柏N扣豁瑚主要参考文1美国医学论坛报1999年8月12日|0舅J1卞制茜帖喜2000年第16整第10期2医药经济信息9992O363MKTL1999262Z126岳阳中湘康神药业集团扭亏纪实中国医药工业公司岳阳中湘康神药业集团有限公司是长江以南地区摄大的抗生素原料药生产企业,96年至99年连年巨亏,企业跌人谷底99年8月,调整后的公司新一届领导班子上任后,用了不到一年时间,就甩掉了亏损的帽子今年上半年实现利润53692万元实施兼并联合,盘活存量实施兼并队伍,减轻债务包袱,盘活存量资产,是中湘康神扭亏脱困的基础岳阳中湘康神药业集团的前身为岳阳市制药一厂,这个具有40多年历史的医药工业企业,改革开放以来,企业取得了较快的发展,规模迅