安定的生产工艺路线

安定的生产工艺路线COINHCLC3ZNCL2CLCH2NCOHOCH2NCOH2CICONCH32NHCOH2HBR,CH3OCICONCH3CH2N2H4OCINCNCH3OCH2一、药品基本信息安定中文别称地西泮，苯甲二氮卓；化学名称7氯1甲基5苯基1,3二氢1,4苯并二氮杂卓2酮化学式C16H3LN2O随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎。二、制备安定的合成路线制法一苯甲酰氯对（甲氨基）氯苯2甲氨基5氯二苯酮苄氧羰基甘氨酸N,N二环己碳二亚胺【2（2苯甲酰）4氯苯基N甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯乙酸5氯2（N甲基甘氨酰胺基二苯酮7氯1,3二氢1甲基5苯基2H1,4苯并二氮杂卓2酮，地西泮工艺技术1、将苯甲酰氯1482G放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194G。将混合物加热到180后添加氯化锌230G。然后慢慢将反应物质温度提升到220230，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约12H）。然后冷却至120，注意与水混合并将混合物加热、回流。反复倾出上部的水层23次。最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ML水、500ML醋酸与650ML浓硫酸的混合液中，加热回流17H。冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2MOLL1的氢氧化钠溶液中和。将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2甲氨基5氯二苯酮【3】2、将2甲氨基5氯二苯酮【3】45G和苄氧羰基甘氨酸【4】39G溶于二氯甲烷125ML的溶液冷却至0，在30MIN内分四次添加N,N二环己基碳二亚胺【5】39G。反应混合物冷却6H，于室温放置一夜。为了分解过剩的N,N二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ML的醋酸相混合，搅拌30MIN，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。用苯与己烷的混合物再结晶，得22苯甲酰4氯苯N甲基氨甲酰甲基氨基甲酸苄酯6。3、将22苯甲酰4氯苯N甲基氨甲酰甲基氨基甲酸苄酯624溶于含有20溴化氢的醋酸7溶液30ML中，于室温搅拌30MIN。慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5氯2N甲基甘氮酰胺二苯酮8。倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7氯1,3双氢1甲基5苯基2H1,4苯井二氮杂卓2酮，地西泮9（DIAP）。ACLCNCH2ONCH33CH3O3NCLCNCH2ONCH3CH3NCH3OCLCNCH2ONCH3O制法二2甲氨基5氯二苯酮肟氯乙酰氯2（N甲基氨乙酰胺基）5氯二苯酮肟7氯1甲基5苯基3H1,4苯并二杂氮卓2（1H）酮4氧化物化合物也可以按照下面的各种方法制取NHC3CCLNOHCL2OCLCCOCLNH2H3CLNHNAOHCLCOCNH2OH3H2/RANEYNIB法C法2甲氨基5氯二苯酮肟氯乙酰氯2（N甲基氨乙酰胺基）5氯二苯酮肟7氯1甲基5苯基3H1,4苯并二杂氮卓2（1H）酮4氧化物化合物7氯1甲基2甲氮基5苯基3H1,4苯并二氮杂卓氧化物醋酐吡啶71甲基2（N甲基乙酰胺基）5苯基3H1,4苯并二氮杂卓4氧化物7氯5苯基3H1,4苯并二氮杂卓4氧化物重氮甲烷甲醇6氯2氮甲基1甲基4苯基喹唑啉3氧化物盐酸盐CLCNCH2OCH3OHNCH2,CH3OCLCNCH2OO制法三邻苯二甲酰胺基乙酰基2（N甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基）5氯二苯酮苯肼水合物制法四对硝基氯苯和苯乙氰为其实原料经缩合制得，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原，氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在经过回收，精制而制得成品安定。NH2CLCNAOHNCLNOOCH32SO4OHCLNOCH3NO2CH225FEHCLCLH2OCLCL25LNHCO2LCL三、合成路线的选择试验方案的实施过程中，不断地优化改进，最终获得“优质、高产、低耗、环保”的合成工艺。合成路线的选择原则CH3CLCNCH2ONLOCONCH2COCH3CLCONH2N2HO（一）、可行性原则1、各步反应须可行合成路线中每步反应都应确保是可行的，若所选合成路线某步反应不可行，则很难获得最终产物。2、关键反应应尽早出现关键反应越早出现，越有利于成功制取目标化合物。若一条合成路线中到最后几步才出现关键反应，一旦合成失败就会造成人力物力的极大消费。3、中间体稳定易纯化，易分离，稳定性好，易存放。一个理想的合成路线，其中间产物应稳定易纯化，尤其是在反应后处理时间长、操作条件不易控制的情况下。4、合成路线宜采用多线策略多线策略是指在决定了主要中间体以后，最好能有几条分支达到同一目标分子。（二）、经济性原则1、合成反应步数少，总收率高2、原料价廉易得，利用率高3、反应条件温和，设备简单（三）、安全环保性原则选择合成路线应充分考虑各合成路线在生产中产生的危害，产生废气、废液和废渣的多少以及处理方法，优先考虑“三废”排放量少、处理容易的合成路线，绿色生产。已下是我组采用表格的形式对以上四种合成路线做的比较合成路线比较项一二三四反应活性时间19H31H20H24H反应条件反应温度维持在220230低温反应，反应温度维持在15左右反应温度1020安定的制备反应温度2630副反应反应路线多，需四步可获得粗产物，副产物多反应路线多，需五步可获得粗产品；且温度要求低，很难控制，副产物多反应温度难控制，副反物多相比而言，副产物少反应仪器及装置装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器带有温度计、搅拌的回流反应装置机械搅拌冷凝回流反应装置装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应装置原料情况（价格）原料昂贵原料不易得，价格昂贵原料原料易得后处理分层萃取酸洗碱洗硫酸钠干燥减压，浓缩至干萃取硫酸钠干燥过滤重结晶抽滤洗涤真空过滤干燥安定的后处理冷却抽滤洗涤活性炭脱色冷却结晶催化剂氯化锌、醋酸、浓硫酸氯乙酰氯、NI苯肼水合物铁粉、氯乙酰氯、环己烷、硫酸二甲酯报导收率产品总收率111750447704环保有毒有害气体多，不环保不环保不环保反应有害气体较少安全苯甲酰氯有特殊的刺激性臭味对眼睛、皮肤粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。此外该工艺对设备的腐蚀性大吡啶有刺激性，甲醇有毒。重氮甲烷有强刺激性气味。溶于乙醇、乙醚。受热、遇火、摩擦、撞击会导致爆炸。苯肼水合物对环境有危害。该品可燃，有毒。乌洛托品该品易燃，具腐蚀性可致人体灼伤，接触可引起皮炎，奇痒。在实验时应注意乌洛托品的投料。可行性工艺路线长，收率低后处理复杂，收率低，反应条件有的很难控制操作条件要求性高，工艺复杂操作简单安全，收率高，产品质量好，实验可行综上所诉，根据“优质、高产、低耗、环保”原则，我组一致认同采用制法四来合成安定，即地西泮。小试实验（1）5氯3苯基苯骈异恶唑（5CHLORO3PHENYLBENZOISOXAZOLE的制备在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的500毫升三颈烧瓶中，加入95乙醇200毫升、氢氧化钠425克，开动搅拌，以水浴加热，回流半小时，温度不超过75，降温至42，然后投入对氯硝基苯72克，在4045搅拌保温半小时，降温至28左右，开始滴加氰苄【用量为对氯硝基苯的11倍（克分子比）】，滴加温度控制在2535，然后搅拌反应3小时，降温至25左右，开始滴加次氯酸钠，温度不超过30，至测定无氰根为止，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，即得氯3苯基苯骈异恶唑235克，熔点1131173，收率90。（2）2氨基5氯二苯酮（2AMINO5CHLOROBENZOPHENONE的制备在装有搅拌和回流冷凝器的500毫升三颈烧瓶中，假如氯3苯基苯骈异恶唑35克、铁粉207克、95乙醇220毫升，搅拌、升温至回流，约20分钟，开始滴加盐酸乙醇溶液（盐酸57毫升加乙醇25毫升），半小时加完，继续回流2小时。反应完毕，加氢氧化钠溶液调节PH78，稍冷，加入活性炭25克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩，蒸出乙醇约80120毫升，停止加热。冷冻结晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，抽干，干燥，得黄色针状结晶；母液经浓缩，冷冻，还可回收部分产品，共得2氨基5氯二苯酮（简称二苯酮）315克，熔点9698，收率895。（3）2氨基5氯二苯酮（2CHLOROACETAMIDO5CHLOROBENZOPHENONE）的制备在装有搅拌，回流冷凝器、滴液漏斗和温度计（仪器都须经过干燥无水）的500毫升三颈瓶中，依次加入二苯酮20克、环己烷240毫升，在不断搅拌下，滴加氯乙酰氯86毫升，控制反应温度在28左右，滴加完后，将水浴温度提高到81，继续回流3小时，反应中有大量氯化氢气体产生。反应完毕，除去水浴，用冷水降温，待出现黄色结晶，用水浴冷却至10以下，抽滤，滤饼用乙醇洗一次，再用水洗到PH7，最后用乙醇洗两次，抽干，干燥，得浅黄色2氯乙酰胺基5氯二苯酮结晶（简称酰化物）25克，熔点117118，收率94。（4）7氯5苯基苯骈二氯杂草酮（7CHLORO5PBCNYLBENZODIAZE）的制备在250毫升圆底烧瓶中，加入酰化物10克、乌洛托品和碳酸铵适量、乙醇100毫升，装置回流冷凝器，在97107的油浴上，加热回流15小时，停止加热，冷后，加入活性炭05克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩至瓶壁有结晶出现，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，然后用水反复洗，再用少量甲醇洗，干燥，即得7氯5苯基苯骈二氯杂草酮（简称环化物）57克，熔点213215，收率65。（5）安定（DIAZEPAM）的制备在250毫升三颈瓶中，加入10氢氧化钠溶液17