药理学第十七章镇痛药.ppt

第十九章,镇痛药,Analgesics,第十七章,第一节概述,概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应。疼痛的发生往往伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。,关于疼痛,广义镇痛药,广义镇痛药分类：镇痛药解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药对某些特殊疼痛状态有效的药物,锐痛,钝痛,镇痛药的分类,可分三类,阿片生物碱类镇痛药,其他类,人工合成的镇痛药,第二节阿片生物碱类镇痛药,典型镇痛药为阿片生物碱类及其合成代用品，即阿片类药物（opioids）特点：本类镇痛药镇痛作用强大，但反复应用极易成瘾，仅短期用于剧痛,概述:,阿片生物碱类镇痛药,阿片源于希腊文opium-意为“浆汁”指罂粟果实浆汁的干燥物公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方,发展简史：,发展简史,1803年发现吗啡（MorpheusMorphine)-开创从植物中提取有效成分的先例,德国药师Serturner,19世纪中叶纯生物碱制品已用于临床,1874年合成二乙酰吗啡,（海洛因）,来源：罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物称阿片(opium),成份：菲类:吗啡（10%）-镇痛异喹啉类:罂粟碱-平滑肌解痉20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值,来源及成份简介,morphine,化学结构,吗啡,1902,P165,药动学,口服首过消除明显皮下、肌内注射吸收较好，血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，且t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌,吗啡,药理作用中枢神经系统平滑肌心血管其他作用机制,临床应用镇痛心源性哮喘止泻不良反应,药理作用,中枢神经系统,其他,心血管,平滑肌,吗啡,morphine,（1）镇痛作用,选择性高对痛觉以外的其它感觉无明显影响，意识清醒镇痛效能高,对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛,特点,1.中枢神经系统,与能激动中枢特定部位阿片受体有关,（2）镇静、致欣快作用,有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快症（euphoria）（此作用与病人所处的状态有关）,与中脑边缘叶的中脑复侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关,（3）呼吸抑制,降低呼吸中枢对CO2的敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢，潮气量减少剂量依赖性，与给药途径有关，与中枢抑制药合用，可加重呼吸抑制抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因,（4）镇咳作用,镇咳作用强，对各种剧咳均有效可能与激动延脑孤束核阿片受体有关,缩瞳作用对体温的影响,（5）其他中枢作用,使动眼神经（支配瞳孔的副交感神经）兴奋，引起瞳孔缩小morphine的缩瞳作用无耐受性,作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点改变，T略有下降但长期大剂量应用，体温反而升高,其他中枢作用,催吐作用抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度,兴奋脑干催吐化学感受触发区（CTZ），引起恶心、呕吐,促进垂体后叶释放抗利尿激素,GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素,2.平滑肌（兴奋）,胃肠道平滑肌,明显提高胃肠道平滑肌张力抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制，便意迟钝,平滑肌,胆道平滑肌使奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压升高，可致胆绞痛(Atro可拮抗)其他平滑肌降低子宫张力，延长产程膀胱括约肌张力，引起排尿困难支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘（与促进柱状细胞组胺的释放有关）,3.心血管系统,扩张微血管(促组胺释放)，降低外周阻力(抑制血管运动中枢)Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目（K+激活）对脑循环的影响抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，脑血流量增加，引起颅内压增高,可致体位性低血压,4.其他作用,免疫抑制作用抑制淋巴细胞增殖减少细胞因子的分泌减弱自然杀伤细胞(NKC)的细胞毒作用抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白诱导的免疫反应扩张皮肤血管（面颊、颈项、胸前皮肤发红）,作用机制,随着对morphine构效关系的研究，阿片受体及内源性阿片肽相继被发现，morphine镇痛机制的研究近年也取得突破性进展,阿片受体的发现:,2.受体的发现：1962年，首次证实了脑内存在Morphine的结合位点1973年，证实脑内存在阿片受体1994年，阿片受体分子克隆成功,1.Morphine类药物构效关系的三个特点：镇痛作用的高效性和高度的选择性有立体结构特异性（左旋体有效）有特异性拮抗剂（如纳洛酮）,阿片受体的分布,边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质与疼痛有关中脑盖前核与缩瞳有关延脑孤束核与咳嗽、呼吸中枢、中枢交感张力()有关脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,-R：镇痛、呼吸抑制、产生欣快感，导致耐受性和依赖性；-R：镇痛、镇静、缩瞳；-R：烦躁不安、焦虑、血管运动中枢及呼吸中枢兴奋；-R：镇痛、平滑肌收缩。,阿片受体分型,主要有,亚型为G蛋白偶联型受体,内阿片肽:在机体内发挥着调控痛觉感受的作用和对心血管及胃肠功能的调节作用通过抑制感觉神经末梢释放兴奋性递质(谷氨酸、SP)，从而干扰痛觉冲动传入中枢,内源性阿片肽,脑啡肽:甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽内啡肽:-内啡肽强啡肽:,镇痛作用机制,1.痛觉的产生（SP基础）2.痛阈的形成,生理状态下，仅有20%-30%的阿片受体被内阿片肽激动，产生生理性镇痛机制,脊髓痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质,内源性阿片肽,中枢,P物质受体,阿片受体,脊髓痛觉传入神经元,阿片受体激动与G蛋白耦联抑制AC,K+外流Ca+内流,突触前膜递质释放减少突触后膜电位超极化,SP释放，阻断痛觉的传递,痛觉传导及痛阈,痛感,刺激,图：痛觉的产生及传导,痛感,镇痛作用机制,3.镇痛作用的产生,突触前膜递质释放减少(SP、Ach、NA、DA等)突触后膜电位超极化,阻断神经冲动的传递产生镇痛效应,吗啡激动阿片受体,作用部位：脊髓胶质区丘脑内侧第三脑室及导水管周围灰质,总结,体内存在一个镇痛系统Morphine通过模拟内源性阿片肽激动阿片受体从而激活整个镇痛系统,阻断痛觉冲动的传导发挥强大的中枢性镇痛作用,内源性阿片肽阿片受体含阿片肽的神经元,临床应用,用于其它镇痛药无效的急性锐痛（如严重创伤、烧伤等),吗啡对平滑肌有兴奋作用,1.镇痛:对各种疼痛均有效,用于内脏绞痛-应加用解痉药（如阿托品）,心肌梗塞引起的心绞痛（BP正常）晚期癌痛按三级止痛的原则制定给药方案,其镇痛作用止痛镇静作用减轻扩张血管作用心脏负担,临床应用镇痛,均有利于心梗的治疗,癌痛治疗三阶梯方法：轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛抗炎类药中度疼痛者应选用弱阿片类药重度疼痛者应选用强阿片类药在用药过程中要注意:尽量选择口服给药途径；有规律地按时给药而不是按需给药；药物剂量应个体化；需要时可加用辅助药物，如解痉药、精神治疗药等,阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬,吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡,可待因、氨酚待因强痛定、曲马朵,意义,疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。,对诊断未明的疼痛，不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药,注意,机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难,2.心源性哮喘,心源性哮喘：左心衰竭突发的急性肺水肿所致的呼吸困难在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，可静注吗啡,伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用,现已有特异性地作用于胃肠道的止泻药阿片类已很少用于止泻,3.止泻,用于各型腹泻以减轻症状如为细菌感染，应加用抗生素此外，吗啡还可用于复合麻醉,不良反应,一般不良反应耐受性及依赖性急性中毒,一般不良反应,恶心、呕吐、眩晕嗜睡，偶见烦躁不安呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压便秘胆绞痛排尿困难，尿潴留,中枢催吐作用,镇静、致欣快作用,抑制呼吸中枢,扩血管,胃肠道平滑肌肌张力增加中枢抑制,胆道括约肌收缩,膀胱括约肌收缩,耐受性和依赖性,耐受性（tolerance),应用治疗量morphine2-3周即可产生明显耐受停药2周后，机体将恢复对药物的敏感性剂量越大、给药间隔越短耐受发生越快越强与其他阿片类药物有交叉耐药性,精神依赖最早产生然后产生躯体依赖而后将使精神依赖进一步加重,躯体依赖Physicaldependence,精神依赖Psychologicaldependence,依赖性（drugdependence),兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命,耐受性和依赖性,停药,戒断症状,CravingCraving,Compulsivedruguse,（）（）,图：耐受性及依赖性机制,（）（）,阿片肽的合成，释放,负反馈,反馈调节,靶细胞反应,受体,耐受性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性；内源性阿片肽生成与释放减少有关。戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。(能抑制蓝斑核放电的可乐定可缓解吗啡戒断症状)脱瘾治疗：替代疗法(脱毒）康复回归社会,2耐受性、成瘾性：,注意,易于成瘾，故又称为成瘾性镇痛药，使用时应严格遵守有关规定,急性中毒,中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样(两侧对称，严重缺氧时扩大)常伴有BP下降、严重缺氧以及尿潴留现象针尖样瞳孔是吗啡中毒最早期最可靠的体征呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因,解救：人工呼吸、给氧、静注纳洛酮如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑,禁忌症,禁用于孕妇、产妇、哺乳妇禁用于支气管哮喘及肺心病患者颅脑外伤、颅内压增高者禁用肝功能严重减退者新生儿、婴儿禁用,可待因(Codeine,甲基吗啡),口服易吸收镇痛作用为吗啡的1/10-1/12；镇咳作用为1/4；呼吸抑制作用及成瘾性均较弱主要用于镇咳，也用轻、中度的疼痛,人工合成镇痛药,哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）美沙酮methadone芬太尼fentanyl二氢埃托啡dihydroetrorphine,人工合成镇痛药,哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）,作用与吗啡相似但较弱：无缩瞳作用，中毒时瞳孔散大且中毒时可能出现昏迷与惊厥交替出现对胃肠道平滑肌有兴奋的作用但不引起便秘，也无止泻作用不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程但产妇临产前2-4小时内不宜使用,氯丙嗪,可用于麻醉前给药及人工冬眠,哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量,冬眠合剂,异丙嗪,哌替啶,哌替啶pethidine（度冷丁,dolantin）,1中枢神经系统：与吗啡相似，作用于CNS的阿片受体(-R为主),产生镇静及镇痛作用。镇痛效力为吗啡的1/10，持续时间仅24小时。少数患者有欣快感。成瘾性较吗啡慢而轻。呼吸抑制作用较弱。易致眩晕、恶心、呕吐。对咳嗽中枢抑制较轻。有较弱阿托品样作用，故无缩瞳作用。,药理作用,2平滑肌,中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，减少推进性蠕动。但持续时间短不易引起便秘也无止泻作用较少引起尿潴留可引起胆道括约肌痉挛，但比吗啡弱大剂量时可收缩支气管平滑肌不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，故不延长产程,3心血管系统,扩张血管，引起体位性低血压；抑制呼吸，导致CO2蓄积，脑血管扩张，颅内压升高。,临床应用,1镇痛用于各种剧痛，对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。因哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感，故产妇临产前2-4小时内不宜使用。,2心源性哮喘,扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。,机理同吗啡：,3麻醉前给药及人工冬眠,氯丙嗪,哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张、恐惧情绪，并减少麻醉药用量,冬眠合剂,异丙嗪,哌替啶,不良反应,一般不良反应眩晕，恶心，呕吐体位性低血压，心悸呼吸抑制，尿潴留少无瞳孔缩小,特殊不良反应久用可成瘾，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥如中毒可用纳洛酮及抗惊厥药解救,禁忌症同吗啡,美沙酮Methadone（-R激动剂）,作用与morphine相似，口服与注射同样有效。镇痛作用强度与持续时间与morphine相当，耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻。用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾。,芬太尼Fentanyl（-R激动剂）,短效镇痛药:静注1-2min起效,维持10min镇痛作用较吗啡强100倍主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，也用于短时强效镇痛不良反应较吗啡轻,我国生产的强镇痛药，镇痛效能最强，作用短。用于镇痛。也可成瘾。,二氢埃托啡,dihydroetrorphine,第三节,阿片受体部分激动药,阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗受体镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱可减弱morphine的镇痛作用成瘾性很小,能促进morphine戒断症状的产生用于慢性剧痛,喷他佐辛(镇痛新),阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗受体镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱可减弱morphine的镇痛作用成瘾性很小,能促进morphine戒断症状的产