磺胺类和其他合成抗菌药物

.,磺胺类和其他合成抗菌药物,二门诊药房陈捷,.,磺胺类药物,磺胺类为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。,.,【分类】,.,【抗菌谱】,1、G+菌：如A群链球菌、肺炎链球菌、诺卡菌等；2、G-菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、鼠疫耶氏菌、伤寒杆菌等；3、对疟原虫、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用；4、对支原体、立克次体、螺旋体无效。甚至可促进立克次体生长。5、磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单孢菌有效。,.,【抗菌作用机制】抑制二氢叶酸合成酶,.,对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢叶酸合成酶的作用下生成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸生成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶的催化下被还原成四氢叶酸。,.,四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢叶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，从而发挥抑菌作用。,.,【耐药性】,细菌通过基因突变或质粒介导，产生耐药性。此种耐药性一旦发生，通常为永久性、不可逆的，磺胺药之间有交叉耐药性。对磺胺类的获得耐药性对磺胺外的其他抗菌药无交叉耐药性。,.,【体内过程】,1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.2.分布：吸收后,全身各组织和体液均可分布，在血中以下面两种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.）,.,3.代谢:磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。4.排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,.,【临床应用】,1.流行性脑脊髓膜炎SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。2.泌尿道、消化道、呼吸道感染选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。,.,4.烧伤或大面积创伤后的创面感染SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。5.沙眼、角膜炎和结膜炎磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适用于眼科感染性疾患。,.,【临床应用注意事项】,必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量（因PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强）用于局部感染时应先清创排脓（因脓液和坏死组织中含有大量的PABA)局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用,.,能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感对人体叶酸代谢没有影响（因人体可直接利用外源性叶酸）与甲氧苄啶合用使抗菌活性明显增加,.,【不良反应及其防治】,一.肾脏损害磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZSIZ预防措施:1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄（饮水大于1.5l/d，增加尿量、降低尿药浓度）2.避免长期服用,服药超过一周者，应定期检查尿液；如有结晶尿则停药3.老年人、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用,.,二.过敏反应:局部用药或服用长效制剂易发生。药疹和皮疹分别多发生于服药后5-10天和7-9天。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。治疗：轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素三.造血系统影响长期用药可能抑制骨髓造血功能。导致粒细胞减少症,血小板减少症甚至再生障碍性贫血。缺G-6-PD可致溶血性贫血。,.,四.神经系统症状：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状；用药期间避免高空作业和驾驶。五.其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。孕妇、早产儿、新生儿、新生儿黄疸不宜用。(因幼儿肝功能不完善,解毒能力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多),.,【各种磺胺药特点】,1、用于全身性感染的磺胺药口服易吸收，可用于治疗全身性感染，分为短效类、中效类及长效类。,.,磺胺异噁唑（SIZ）,属吸收快排泄快的短效磺胺类。在尿道感染细菌耐药性不高的地区，或为敏感细菌尿道感染时可选用SIZ治疗，其他情况下已不做首选。还可用于诺卡菌病治疗。,.,磺胺嘧啶,属中效磺胺，口服易吸收，SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。首选治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。可与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用。,.,磺胺甲噁唑（SMZ）,属中效磺胺，尿中浓度低于SIZ，但与SD接近，故也适用于治疗大肠杆菌引起的尿道感染。脑脊液中浓度低于SD，但仍可用于流脑的的预防。与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用。,.,磺胺多辛,为长效类，与乙胺嘧啶联用预防和治疗耐甲氟喹的恶性疟，由于长效磺胺有严重的不良反应，作为预防使用仅限于耐药疟疾危险性高的地区。,.,2、用于肠道感染的磺胺类,柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度10%-20%，药物大部分集中在小肠远端和结肠，本身无抗菌活性。在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用。与甲氨蝶呤合用治疗类风湿性关节炎，获得较好疗效，但作用机制不清。,.,临床治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病（Crohn病）、强制性脊柱炎、牛皮癣性关节炎等。注：克罗恩病治疗柳氮磺吡啶治疗对控制轻、中型患者的活动性有一定疗效，但仅适用于病变局限在结肠者。美沙拉嗪能在回肠、结肠定位释放，现已证明对病变在回肠和结肠者均有效，且可作为缓解期的维持治疗用药。,.,3、外用磺胺类,磺胺醋酰磺胺醋酰的钠盐溶液呈中性，几乎不具有刺激性，穿透力强，适用于眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和结膜炎。,.,磺胺米隆（SML）,磺胺米隆（SML）抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌和破伤风梭菌有效，抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。药物能迅速渗入创面和焦痂，适用于烧伤或大面积创伤后的创面感染。,.,磺胺嘧啶银,具广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌活性，对绿脓杆菌具有强大的抑制作用，且不为PABA所拮抗。所含的银盐具有收敛作用，使创面干燥，结痂和早期愈合。对坏死组织的穿透力较差。局部用于预防和治疗、度烧伤继发创面感染。,.,其他合成抗菌药物,.,甲氧苄啶,甲氧苄啶（TMP）又称抗菌增效剂，为人工合成的二氨基嘧啶类。甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素（如四环素、庆大霉素）合用，有增效作用。,.,TMP与磺胺类合用，可双重阻断四氢叶酸的合成，增强磺胺药的作用数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用；不但可以减少细菌耐药性的产生，并对磺胺耐药菌株也有抗菌作用。TMP常与SMZ或SD合用，与前者以1：5比例，后者以1：10比例合用。治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒也有效。TMP毒性较小。,.,SMZ：TMP联合应用的药理学基础,使抗菌活性增加（数倍-数十倍）抗菌谱加大延缓耐药性SMZ（11h）和TMP（10h）半衰期相似，血药浓度时程几乎一致。,.,硝基呋喃类,硝基呋喃类是一类合成的抗菌药物，它们作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物糖类的代谢，从而起抑菌作用。目前在医疗上应用较广者有：呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮。,.,呋喃妥因,对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。,.,常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。对于G-6-PD缺陷者可引起溶血性贫血，禁用；肾衰患者禁用。,.,呋喃唑酮(痢特灵),口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与呋喃妥因相似。主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同呋喃妥因。,.,硝基咪唑类,.,甲硝唑,抗菌谱对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用：拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；梭形杆菌属；梭状芽胞杆菌属，包括破伤风梭菌；部分真杆菌；消化球菌和消化链球菌等。抗原虫：阿米巴原虫、滴虫、蓝氏贾第鞭毛虫,.,临床应用,主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。抗原虫：阿米巴病、滴虫性阴道炎、蓝氏贾第鞭毛虫病伪膜性肠炎：本病的发生与长期应用抗生素有关。首选药物为万古霉素，该药停用后易复发。文献报道，用甲硝唑治疗伪膜性肠炎同口服万古霉素同样有效。,.,体内过程,吸收：口服吸收良好，生物利用度95以上。t1/2约为8-10小时。分布：体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、也可进入脑脊液(正常人脑脊液中的浓度可达血液的50)。排泄：甲硝唑及其代谢物大量由尿排泄(占总量的60一80)，少量由粪排出(6一15)。,.,不良反应,消化道反应：最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状：有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。,.,注意事项,（1）对诊断的干扰：本品的代谢产物可使尿液呈深红色。（2）肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且应作血药浓度监测。（3）本品可抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应，用药期间应戒酒，饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。（4）孕妇及哺乳期妇女禁用。,.,替硝唑,药理作用对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫的作用优于甲硝唑。本品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，,.,适应症,用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病等的治疗；,.,不良反应,不良反应少而轻微，偶有消化道症状、个别有眩晕感、口腔金属昧、皮疹、头痛或白细胞减少。,.,相互作用,1本品能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。2.与土霉素合用时，土霉素可干扰本品清除阴道滴虫的作用。3.有抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应，在使用本品过程中应避免饮酒。,.,注意事项,妊娠早期和哺乳期妇女禁用；12岁以下儿童患者禁止注射给药。肝功能减退者应调整剂量或用药间隔时间。,.,奥硝唑,作用机制本品为第三代硝基咪唑类衍生物，作用于厌氧菌、阿米巴、贾地鞭毛虫和滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻止其转录复制而导致致病菌死亡。,.,适应症,1用于敏感厌氧菌所引起的感染性疾病。2用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。3治疗消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。,.,不良反应,1消化系统：包括轻度胃部不适、恶心、口腔异味等；2神经系统：包括头晕及困倦、眩晕、颤抖、四肢麻木、痉挛和精神错乱等；3过敏反应：如皮疹、瘙庠等；4其他：白细胞减少等。,.,药物相互作用,1同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。2奥硝唑能抑制抗凝药华法林的代谢，使其半衰期延长，增强抗凝药的药效，当与华法林同用时，应注意观察凝血酶原时