MRSA感染的治疗指南

MRSA感染的治疗指南,专家组成员,CatherineLiu,MDHenry“Chip”Chambers,MDArnoldS.Bayer,MDSaraE.Cosgrove,MDRobertS.Daum,MDScottK.Fridkin,MD,RachelJ.Gorwitz,MDSheldonL.Kaplan,MDA.W.Karchmer,MDDonaldP.Levine,MDBarbaraE.Murray,MDMichaelJ.Rybak,PharmDDavidA.Talan,MD,目的,为成人及儿科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容：健康护理实践中，MRSA感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等）社区暴发流行的处理,背景,专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过PUBMED检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（PediatricInfectiousDiseasesSociety）、美国儿科学会（AmericanAcademyofPediatrics）、美国急救医师学会（AmericanCollegeofEmergencyPhysicians）共同起草和审阅,临床主题,皮肤和软组织感染（SSTI）复发性SSTIMRSA菌血症与心内膜炎MRSA肺炎MRSA骨关节感染MRSA中枢神经系统（CNS）感染,联合治疗或辅助治疗的作用万古霉素剂量调整与监测万古霉素药敏试验持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理MRSA新生儿感染,证据分级评价系统,推荐分级A良好的证据支持推荐或不推荐使用B中度的证据支持推荐或不推荐使用C较弱的证据支持推荐使用证据评级证据来自于1控制严格的随机对照试验（RCT）证据来自于1设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（最好1个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见,Source:Theperiodichealthexamination.CanadianTaskForceonthePeriodicHealthExamination.HealthCanada,1979.AdaptedandreproducedwiththepermissionoftheMinisterofPublicWorksandGovernmentServices,Canada,2009,美国MRSA的历史,美国侵袭性细菌感染的发生率,KlevensJAMA2007;BancroftJAMA2007,侵袭性疾病发生率（/100,000）,MRSA,肺炎链球菌,A组溶血链球菌,流感杆菌,脑膜炎奈瑟球菌,20052008年侵袭性医院获得性MRSA感染,KallenJAMA2010,CDCActiveCoreBacterialSurveillanceData,每10,000人发生率,医院获得性社区发作医院发作合计,19932005年美国每年因SSTI急诊病例,PallinAnnEmergMed2008,旧金山1996-2004年MRSA感染的流行病学,MillerandDiepClinicalInfectiousDiseases2008,年,病例数,脓肿,切开引流术为基本治疗措施(AII).单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处?多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高3个关于非复杂性皮肤脓肿RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验,RajendranAAC2007;DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010,p=.25,p=.12,p=.52,头孢氨苄,TMP-SMX,TMP-SMX,安慰剂,抗生素,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,治疗失败是否为唯一重要终点?,DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010,p=.04,p=.58,p=.02,安慰剂,TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑,TMP-SMX,复发或新发（%）,复发损伤的发生,30天,90天,10天,抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿,严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或年幼难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿）切开引流无效,(AIII),化脓性SSTIs的病原学,MoranNEJM2006,化脓性蜂窝组织炎,引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII).不建议针对溶血性链球菌的经验性治疗(AII).推荐治疗时间为510天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整(AII),对非复杂性化脓性SSTIs口服抗生素的经验性治疗,*利福平不建议作为SSTIs的常规治疗,非化脓性蜂窝组织炎:-溶血性链球菌还是葡萄球菌?,推荐针对溶血性链球菌行经验性治疗(AII)前瞻性研究1,248例住院病人73%由于溶血性链球菌;27%未确定病因96%对-内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与-内酰胺类或克林霉素比，TMP-SMX治疗失败CA-MRSA的作用尚不明确-内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生,1JengetalMedicine20102ElliottetalPediatrics2009,非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗,抗-溶血性链球菌抗生素(+/-抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗MRSA抗生素,复杂性SSTI,手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。,*替加环素：相关死亡率；考虑作为MRSASSTI替代用药*头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后FDA批准使用,复发性SSTIs如何治疗?,复发性SSTIs如何治疗?,复发性SSTI:细菌去定植,RazR.ArchIntMed.1996;EllisAAC2007;RahimianICHE2007;WhitmanICHE2010,去定植用口服抗生素?,不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植(CIII)。Cochrane综述1:医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2:利福平+抗葡萄球菌抗生素与单用抗葡萄球菌抗生素金葡菌定植方面，联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发生,1CochraneReview2003;2FalagasMEAJIC2007;35:106-14,MRSA肺炎,万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素+利福平?小型开放标记RCT：总效应优于单用万古霉素(p=.047),但利福平耐药发生达1/3(相关治疗失败)。1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度,JungCritCareMed2010,MRSA肺炎:万古霉素与利奈唑胺?,1RubinsteinCID2001;2WunderinkClinTherapeutics2003;3WunderinkChest2003,微生物清除率无差异MRSA清除率无差异,事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论,MRSA肺炎,达托霉素不能应用于肺炎治疗，可被肺表面活性物质灭活达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA-MRSA有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而不推荐使用对严重社区获得性肺炎（CAP），如需ICU治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA经验性治疗如果培养无MRSA生长，停止经验性治疗疗程:7-21天,1RehmJAC2008;SilvermanJID2005,MRSA菌血症和心内膜炎,IV万古霉素(AII)或IV达托霉素6mg/kgQD(AI).236病例随机接受IV达托霉素6mg/kgQD与(万古霉素或nafcilin)+庆大霉素1mg/kgQ8x4天一些专家建议IV达托霉素8-10mg/kgQD(BIII).,FowlerVGNEJM2006,庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用?,不建议万古霉素加用庆大霉素(AII)或利福平(AI)，无有利的明确证据万古霉素+利福平:1个MRSA心内膜炎的RCT1万古霉素+庆大霉素:仅有体外资料，尚无临床研究Nafcillin+庆大霉素与nafcillin治疗MSSA菌血症RCT:菌血症时间x1天，但对发病率/病死率无差异2,1LevineAnnalsofInternMed1991;2KorzeniowskiAnnInternMed1982,万古霉素加用庆大霉素或利福平可毒性,庆大霉素:肾毒性风险1利福平:转氨酶升高风险(5X基线)、药物相互作用、耐药性2,1FowlerNEJM2006;CosgroveSCID2009;2RiedelDAAC2008,MRSA菌血症和心内膜炎:感染源控制至关重要,明确感染源和感染程度，对其他部位感染进行清除和/或清创(AII)。推荐起始血培养阳性24天后再进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况(AII)。推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检查(AII)。TEE优于TTE。出现下列情况，评估瓣膜置换术：出现大型赘生物（直径10mm）、1次血栓事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞,治疗疗程,已有观察发现治疗14天可降低治愈成功率非复杂性菌血症：以下情况，疗程至少2周：排除心内膜炎无植入假体（人工瓣膜、心脏辅助装置、人工关节）治疗24日后续血培养未见MRSA繁殖有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。复杂性菌血症（不符合以上非复杂性菌血症的标准）:4-6周,1FowlerNEJM2006;CosgroveandFowlerCID2008,MRSA骨关节感染,手术清创为主要的治疗方法(AII)。一些专家建议加用利福平300-450BID:动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验回溯性研究：治愈率80%，清创无益,PerlorthArchInternMed2008;DombrowskiJInfect2008;PriestSMedJ2005,口服，静注，静注/口服治疗?,最佳给药途径尚未确定。IV，PO或者开始IV然后PO（IV/PO）(AII).长期非轴性MSSA骨关节感染，随机试验1回溯性队列研究(MRSA亚层分析):,1EubaAAC2009;2DaverJInfect2007,*61%同时接受平均21天的口服治疗*平均总疗程为60天和56天,治疗疗程?,最佳疗程尚不清楚，推荐至少8周(AII)。血源性脊柱感染：8周与8周治疗效果相关性1,2以口服利福平为基础的联合治疗，一些专家建议再行13月，慢性感染或未清创者时间更长(CIII),1JensenArchInternMed1998;2PriestSMedJ2005,治疗时间（周）,复发率1,MRSA中枢神经系统（CNS）感染,由于血脑屏障（CSF），治疗困难,1VonSpechtEJCMID2006;DylewskiJCJIDMM2004;PintadoEJCMID;2NtzioraAnnPharmaco2007;GallagherJInfect2008;3VartzelisInfect2005;LevitzAnnInternMed1984,MRSA中枢神经系统感染的治疗,CNS引流管感染/脑膜炎取出引流管，直至脑脊液重复培养阴性后再置入(AII)全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药1脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿切开引流的神经外科评估(AII)海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞感染部位或脓肿外科清创术或引流术(AII)由于增加颅内出血，抗凝治疗具有争议,1PfauslerJNeurosurg2003;AmodJInfect2005;ElvyJAC2005,MRSA感染辅助治疗,蛋白合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）以及静脉注射免疫球蛋白不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗(AIII)仅有有限的体外资料以及动物实验资料（一些实验还尚有争议）一些专家建议在出现特定病情时可考虑用这些药物（如坏死性肺炎或严重脓毒血症(CIII),万古霉素剂量调整,推荐每812小时静注1520mg/kg/次(实际体重),单次剂量不超过2g(BIII)疑似MRSA感染的重症患者，可予2530mg/kg（实际体重）负荷剂量(CIII)如果有因剂量过大而出现红人综合征的危险或可能发生过敏反应，延长输注时间至2小时，或事先予抗组胺药物与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后(AII),万古霉素血药浓度监测,稳态时获得血药谷浓度(经过45次给药)(BII)不推荐监测血药峰浓度(BII)对于MRSA严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、严重SSTI（如坏死性筋膜炎），推荐万古霉素血药谷浓度应维持15-20g/mL(BII)对大多数SSTI患者，如果肾功能正常、无病理性肥胖，采用的常规剂量为1g/12小时，无需监测血药谷浓度(BII),Moise-BroderPClinPharmacok2004;JeffresChest2006;ArbeitRCID2004;WeigeltAAC2005;StryjewskiCID2008;LipskyJAC2005;BreedtAAC2005,达成万古霉素谷浓度高水平：证据何在?,pK/pD：高水平谷浓度达成目标AUC/MIC的可能性AUC/MIC400和1g/mL).,1SakoulasGAAC2003;LaPlanteKAAC2004;TsujiBTAAC2005;CreditoAAC2007;BaltchAAAC2008;RoseWAAC2008;2SanderAIntCareMed2002;3MarkowitzNAnnInternMed1992;4FalagasMEJAC2006;5NaceJAC2010,对万古霉素或达托霉素敏感性降低，如何治疗?,奎奴普丁/达福普汀7.5mg/kg/剂IVQ8(CIII)成功治疗万古霉素治疗失败病例，但对不明感染源的心内膜炎和菌血症应答率低TMP-SMX5mg/kg/剂IVBID(CIII)体外研究：对达托霉素不敏感菌株，达托霉素+TMP-SMX比单用达托霉素表现更快杀菌活性利奈唑胺600mgPO/IVBID(CIII)病例序列研究显示，单用或联用其他抗生素治疗成功，对左侧心内膜炎预后差特拉万星10mg/kg/doseIVQD(CIII)1例MRSA持续性菌血症治疗成功报道,SanderAIntCareMed2002;MarkowitzNAnnInternMed1992;SteedAAC2010;FalagasMEJAC2006;NaceJAC2010,实施测定,所有MRSA感染的治疗应包括对原发感染病灶和其他可能的感染病灶的鉴别、清除和/或清创对MR