新药用辅料非临床安全性评价指导原则

新型药用辅料非临床安全性评价指导原则一.概述该指导原则为提供安全数据以支持使用新的药用赋形剂作为药物或生物制品的成分提供了指南。这一指导原则在法律上不是强制性的，但阐述了国家食品药品监督管理局(SFDA)目前对开发新型药用辅料的考虑，但本文引用的具体法规或法律要求除外。在本指南中，“新的药物赋形剂”是指添加到治疗或诊断药物中的任何非活性成分。应该注意的是，1虽然它们可以改善药物递送，例如增强药物成分的吸收或控制释放，但预计它们不会在预期剂量下产生药理作用。2根据现有的安全数据，在使用建议的剂量水平、暴露持续时间或给药方法时，评估对人体的风险是不够的。辅助材料包括填料、相容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、调味剂、吸收促进剂、缓释基质、着色剂等。在本指导原则中，“辅助材料”还包括用于药物和生物制品的大分子物质，如白蛋白，或诸如氨基酸和糖的物质，但不包括工艺或产品相关的杂质(如降解产物、浸出液、残留溶剂或外来污染物)。药品辅料的使用历史悠久，伴随着药品的生产。历史经验表明，并非所有附件都是惰性物质，一些附件具有潜在的毒性，一些已用于上市产品的附件也可能对患者造成严重的毒性反应。二。要提供的安全数据范围对药物中使用的新辅料进行风险-效益评估并建立这些物质的允许安全限度是非常重要的。这个过程需要评估整个安全数据库，并且应该是有效的。辅料安全性评价的合理设计与思考。主办方可以在评估新药或生物制品安全性的同时开发新的赋形剂，并且可以在安全性试验中添加辅助给药组，以提高赋形剂的开发效率。2一些辅料的现有人体安全性数据可以替代一些非临床安全性数据。对于先前已有与预期用途的暴露环境相关的人类数据的赋形剂，可能不需要毒理学评价的完整组合。例如，它们被用于先前批准的产品或用作食品添加剂(GRAS，通常被认为是安全的)的情况将被考虑。在某些情况下(例如，相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间)，过去的使用经验可以充分表明佐剂的合理性。然而，有必要更新和改进与佐剂相关的安全性数据，以满足当前标准(例如，提交额外的遗传毒性数据。4应该注意的是，在药典和其他相关文件中包含辅助材料并不意味着这种物质可以安全使用。5如果确定现有数据不能完全支持预期用途，应提供额外的安全数据。6大量吸收或生物转化的赋形剂可能需要药代动力学研究数据。在某些情况下，也有必要进行药物-佐剂相互作用研究。8新赋形剂的预期用途(如儿科患者可能会影响对毒理学数据的要求，也应予以关注。每种辅助材料都有其独特性。对于辅助材料的具体组合和预期用途，一些科学合理的理由可以支持豁免本指导原则中所列的一些非临床研究项目。例如，救生药物中使用的佐剂的安全性评估可以简化(与低死亡率适应症药物中使用的佐剂的评估相比，或者在获得批准后完成)。对于另一个例子，对于新的大分子聚合物佐剂，与先前评价的佐剂的区别仅在于分子量(链长，两者在物理状态、药物动力学、未反应单体水平和其它杂质方面具有足够的相似性，因此可以以简化的方式提供较少的安全性评价价格数据。对于这样的配件，要根据具体问题逐案分析的原则。三、支持安全性研究所需的新型药用辅料新药用辅料的非临床安全性评价类似于药物非临床安全性评价的考虑，例如药物的预期治疗过程、人类安全性问题等。且非临床安全性评价的检测周期和检测指标也相似。然而，由于药物赋形剂的剂量通常大于药物活性成分的剂量，且给药途径广泛，因此对非临床安全性评价的要求可能比药物更严格，如：遗传毒性、安全性药理试验、局部用药安全性等。因此，该策略中非临床安全性评价的解释方法不同于以前的药物非临床安全性研究的技术指南，在解释中采用了特定问题的分析策略，以方便该指导原则的使用。以下是尚未获得足够人体暴露数据的赋形剂安全性评价的研究策略。建议所有关键安全测试都应根据当前技术要求和GLP标准进行。(一)安全药理学建议所有新的药物赋形剂使用标准试验组合(参见SFDA 化学药物一般药理学研究技术指导原则以评估药理作用)。这些试验可以与毒理学研究一起完成，也可以作为独立的安全药理学试验进行。这些数据应该在赋形剂安全性评价的早期获得，因为如果发现赋形剂具有药理活性，这些信息将影响后续的开发。(2)短期使用的附件对于临床使用天数小于或等于14天且每个治疗阶段用药频率较低的药物中的新辅料，建议至少进行以下非临床安全性评价：在啮齿类动物和非啮齿类动物中，急性疾病是通过临床预定的途径进行的。毒性试验(见SFDA 化学药物急性毒性试验技术指导原则，但不一定要求测定赋形剂的LD50含量。在某些情况下，可以添加新的辅助材料安全性评价中省略了急性毒性试验。例如，如果重复给药性别测试，其中高剂量为有限剂量(即2g/kg或饮食的2%)，以及并且在该剂量下毒性很小或没有观察到毒性，可以认为已经进行了充分评估。估计了急性毒性。根据临床相关的给药途径，使用与非临床安全性评价中相同的动物。物种研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄(见SFDA化学药物药物非临床药代动力学研究技术指南。根据SFDA 药物遗传毒性研究技术指导原则中讨论的标准进行测试赋形剂的遗传毒性通过组合试验进行评估。根据临床预期路线，1数月的重复药物毒性试验(见SFDA化学药物长期毒性研究技术手术的指导原则”。测试应包括综合临床病理学、组织病理学和毒理学动力学分析。遵循SFDA 药物生殖毒性研究技术指导原则中讨论的方法佐剂的生殖毒性评估，包括：1.评估植入对生育力或早期胚胎发育的潜在影响；2.评估对啮齿动物和非啮齿动物的致畸作用；3.评估对围产期的影响，包括产妇功能。(3)中期使用的辅助材料对于每个治疗阶段临床使用时间超过2周但小于等于3个月的药物新辅料，建议至少进行以下非临床安全性评价：指导原则的三个部分(第一和第二部分为期一个月的毒性试验除外)有测试。注：如果在短期研究中观察到毒性或明显的生物学现象活性，1个月毒性试验有助于确定3个月试验的剂量。在啮齿动物和非啮齿动物中，进行3数月的重复毒性试验。试验应包括综合临床病理学、组组织病理学和毒物代谢动力学分析。根据在已完成的测试中发现的问题，可能需要进行额外的研究(例如该试验包括肠胃外给药。(4)长期使用的辅助材料对于建议临床使用时间超过3个月(慢性或复发性疾病的单疗程或多疗程治疗)的药物中的新辅料，建议至少进行以下非临床安全性评价：指导印刷的第三部分在啮齿动物中，通过适当的给药途径重复给药6个月性测试。重要的是，该试验包括综合临床病理学、组织病理学科学和毒物动力学分析。建议在低毒性辅料的试验中使用限制剂最大剂量。在非啮齿类哺乳动物中，通过适当手段进行的长期毒性试验非常繁重。是的。如果在亚慢性试验中没有观察到毒性和药理作用，则需要进行这些试验。六个月的测试。如果在短期试验或啮齿动物中检测到对于毒性，将在非啮齿动物中进行为期9-12个月的长期试验。下列方法之一可用于评估潜在致癌性参见ICH S1A 药物致癌试验必要性 的指导原则药物致癌性试验必要性技术指南:1.通过相关的给药途径，对两种合适的动物进行为期2年的致癌性试验。2.对一种啮齿动物进行为期两年的致癌性试验，并对另一种啮齿动物进行替代试验。3.提交不要求致癌性测试数据合理性的文件。例如，基于负遗传毒性数据(参见SFDA药物遗传毒性研究技术指南推荐的试验） 、 有限的全身暴露、非临床的和临床的药代动力学数据证明无累积、最大 可行剂量 （MFD） 下进行的长期毒性试验获得阴性的组织病理学数据 （不 存在癌前病变和其他毒理作用）以及对相同类型其他辅料的认识等，认 为不进行致癌性试验是合理的。关于本方法适用性的确定，将采用证据 权重法，在具体问题具体分析的基础上做出。在其他情况下，有效的细 胞转化试验，或大鼠 2 年致癌性试验或一种转基因动物试验结果都是阴 性的，则可以充分的支持证据权重评价，来说明辅料潜在的致癌性。 （五） 用于肺部、注射或局部用药的辅料 对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔给药，眼科、直肠或阴道 用药）或肺部给药的药物中的新辅料，建议安全性评价至少包括以下方 面 （参见 SFDA 化学药物刺激性、 过敏性和溶血性研究技术指导原则:) L，第三部分(1) (2) (3) (4)、(和) (和)中描述的所有研究都可以通过适当的给药途径进行。如果在辅助材料的评价过程中可以获得待列药物处方的信息，最好使用待列药物进行评价。6l致敏试验(如豚鼠最大化试验或小鼠局部淋巴结试验)。有关更多信息，请参考关于人类药物免疫毒性的ICH指南S8或关于新药免疫毒性评估的美国食品和药物管理局CDER行业指南。对于要注射的辅助材料，应考虑以下因素：1 .体外溶血试验应在用于静脉注射(推注和/或静脉注射)的浓度下进行，以确定其溶血。2.在肌肉注射或皮下注射佐剂的建议浓度下测量的肌酸酐激酶的血浆浓度可以提供关于潜在肌肉损伤的信息。3.评估与局部耐受性相关的蛋白质结合。如果在最大暴露量下进行的临床药代动力学试验显示，局部使用的佐剂可能会系统性暴露于佐剂或其代谢物，尤其是在通过临床用药途径进行的非临床研究中观察到有限的系统性暴露时，这可能需要通过口服或胃肠外途径进行的临床预期途径和毒理学研究的支持。对于局部经皮给药和眼用药物，应进行眼刺激试验。(6)光毒性研究可参考美国食品及药物管理局CDER行业指南中对光毒性试验的描述，对需要进行光毒性试验的辅料进行评价，并对辅料或最终产品进行试验。参考文献7食品和药物管理局。工业指南：药物赋形剂安全性评价的非临床研究。2005 8起草说明1。参考指导原则是美国食品和药物管理局的指导原则。为了适应中国的实际情况，删除了仅针对美国法规的指导原则的相关内容。2.安全研究中要参考的相关指导原则。如果S FDA已经出版，原美国食品和药物管理局指导原则中的ICH或FDA相关指导原则应修改为SFDA出版的指导原则。3.由于美国和中国对非处方药的监管存在很大差异，美国原FDA指南中有关非处方药的相关表述被删除。4.在“支持新药用辅料上市的安全性评估策略”中，增加了一些一般考虑因素，以促进对指导原则的理解和使用。5.3.5.3 (3)中指