第一章精神与中枢神经系统疾病用药

.第一章精神与中枢神经系统疾病用药1.镇静与催眠药2.抗癫痫药3.抗抑郁药4.脑功能改善及抗记忆障碍药5.镇痛药第一节镇静与催眠药一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.巴比妥类抑制中枢神经系统。小剂量镇静、催眠；中剂量麻醉；大剂量昏迷，甚至死亡。脂溶性高，作用快异戊巴比妥；脂溶性低，作用慢苯巴比妥。2.苯二氮（艹卓）类激动苯二氮（艹卓）受体抑制中枢神经系统。地西泮吸收最快；氟西泮、氯硝西泮、劳拉西泮阿普唑仑【地西泮】用于：1.焦虑镇静催眠2.抗癫痫补充TANG：癫痫持续状态首选。3.抗惊厥，并缓解炎症所引起的反射性肌肉痉挛、肌紧张性头痛；家族性、老年性和特发性震颤；4.手术麻醉前给药。地西泮口诀TANG镇静焦虑助睡眠，癫痫持续是首选；对抗惊厥效果好，中枢肌松解痉挛。【注意事项】（1）不要骤然停药反跳现象。（2）原则上不应作连续静脉滴注，但在癫痫持续状态时例外。（3）治疗癫痫时，可能增加癫痫大发作的频度和严重度，需要增加其他抗癫痫药用量。3.其他类特异性更好、安全性更高。（1）环吡咯酮类佐匹克隆、艾司佐匹克隆镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥。（2）含咪唑并吡啶结构唑吡坦仅具有镇静催眠作用。【怎么选？最重要内容，提前讲TANG】（1）原发性失眠首选非苯二氮（艹卓）类。为改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早），可选服：唑吡坦、艾司佐匹克隆（不良反应少，尤其无镇静和宿醉现象）。（2）入睡困难者首选：艾司唑仑或扎来普隆。（3）焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者氟西泮；或三唑仑（“迷魂药”） 。忧郁型的早醒失眠者在常用催眠药无效时，可配合抗抑郁药（阿米替林和多塞平）。（4）由精神紧张、情绪恐惧或肌肉疼痛所致氯美扎酮。（5）自主神经功能紊乱，内分泌平衡障碍及精神神经失调所致谷维素，需连续服用数日至数月。安眠药首选TANG紧张氯美扎酮；入睡困难艾司唑仑，扎来普隆；焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者氟西泮；或三唑仑；原发性失眠唑吡坦、艾司佐匹克隆；自主神经功能紊乱，内分泌平衡障碍及精神神经失调所致的失眠谷维素。安眠药口诀TANG入睡困难爱扎隆，早醒迷魂氟西泮。原发失眠唑吡坦，佐匹克隆也能管。特别紧张怎么办？氯美扎酮不再烦。（二）典型不良反应1.巴比妥类常见：“宿醉”现象嗜睡、步履蹒跚、肌无力。依赖性强烈要求继续应用或增加剂量，或出现心因性依赖、戒断综合征。过敏皮疹，严重者剥脱性皮疹、史蒂文斯-约翰综合征（可能致死）立即停药！静脉注射呼吸抑制、暂停，支气管痉挛，瞳孔缩小、心律失常、体温降低甚至昏迷。2.苯二氮（艹卓）类耐药性；突然停药反跳现象、依赖性、残余（后遗）效应。精神运动损害嗜睡、步履蹒跚、共济失调。静脉注射更易呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。老年人较敏感过度镇静、肌肉松弛作用；觉醒后可发生震颤、颤抖、思维迟缓、运动障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象，极易跌倒和受伤必须告知患者晨起时宜小心。3.其他类唑吡坦：共济失调、精神紊乱。佐匹克隆：嗜睡、精神错乱、酒醉感、戒断现象。（三）禁忌证1.巴比妥类严重呼吸功能不全、肝硬化、血卟啉病、贫血、未被控制的糖尿病。2.苯二氮（艹卓）类显著的神经肌肉呼吸无力、呼吸抑制、严重肝损害者、妊娠期、新生儿。3.佐匹克隆严重睡眠呼吸暂停综合征、失代偿呼吸功能不全、重症肌无力。（四）药物相互作用主要强调巴比妥类肝药酶诱导剂加速自身代谢，还可加速其他药物代谢降低疗效。合用乙酰氨基酚类药降低乙酰氨基酚类药疗效，增加肝中毒危险。与糖皮质激素、洋地黄类、环孢素、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用降低药效。与抗凝血药合用抗凝作用减弱。二、用药监护（1）耐药性及依赖性应交替使用。（2）服用后应注意避免驾车、操纵机器和高空作业。（3）服用期间不宜饮酒增强睡眠程度，加重头痛、头晕。第二节抗癫痫药癫痫分为：1.局限性发作部分性发作；2.全身性发作（1）强直阵挛性发作（大发作）（2）失神性发作（小发作）一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥钠、扑米酮。机制（1）增强A型-氨基丁酸（GABAa）受体活性，抑制突触传递，从而提高癫痫发作的阈值，抑制病灶异常放电向周围正常脑组织扩散。（2）调节钠、钾、钙通道，阻滞Na+依赖性动作电位的快速发放，调节Na+,K+-ATP转化酶活性抗惊厥。2.苯二氮（艹卓）类地西泮、硝西泮、氯硝西泮激动苯二氮（艹卓）受体。加强突触前抑制，抑制皮质、丘脑和边缘系统的病灶异常放电向周围脑组织的扩散抗惊厥。但不能消除病灶的异常放电。3.乙内酰脲类苯妥英钠机制减少钠离子内流，限制Na+通道介导的发作性放电的扩散。补充TANG癫痫大发作首选！比较遥远的记忆TANG【总结TANG】 【口诀TANG】分类钠通道阻滞剂IA类奎尼丁、普鲁卡因胺山东大汉爱抽烟IB类利多卡因、苯妥英钠、美西律一本万利，多美啊！IC类普罗帕酮、氟卡胺C罗进球，拜铜佛II类普萘洛尔、艾司洛尔（受体阻断剂）III类胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺（延长动作电位时程药）IV类维拉帕米、地尔硫（艹卓）（钙通道阻滞剂）V类腺苷、田东酸钾镁和地高辛适应症1.癫痫强直阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面发作和癫痫持续状态；2.三叉神经痛；3.洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常。4.二苯并氮（艹卓）类卡马西平、奥卡西平机制阻滞电压依赖性钠通道，抑制突触后神经元高频动作电位发放；阻断突触前Na+通道与动作电位发放，阻断神经递质释放抗惊厥。【卡马西平】癫痫躁狂症三叉神经痛神经源性尿崩症5.-氨基丁酸类似物加巴喷丁、氨己烯酸GABA氨基转移酶抑制剂。（1）加巴喷丁增加脑组织GABA的释放；不激动GABA受体，也不抑制GABA再摄取。（2）氨己烯酸减少GABA降解提高脑内GABA浓度。6.脂肪酸类丙戊酸钠机制：未明。可能为抑制GABA降解，或促进合成增加脑内GABA浓度。适应症各种类型癫痫。包括：全身性强直性-阵挛发作及部分性发作；双相情感障碍相关的躁狂发作。小结6类抗癫痫药TANG （1）X巴比妥、扑米酮 巴比妥类 （2）X西泮 苯二氮（艹卓）类 （3）苯妥英钠 乙内酰脲类 （4）卡马西平、奥卡西平 二苯并氮（艹卓）类 （5）加巴喷丁、氨己烯酸 -氨基丁酸类似物 （6）丙戊酸钠 脂肪酸类 马上小结抗癫痫药的机制TANG 1.巴比妥类X巴比妥、扑米酮 增强A型-氨基丁酸（GABAa）受体活性阻滞Na+依赖性动作电位的快速发放 2.X西泮 激动苯二氮（艹卓）受体 3.苯妥英钠 减少钠离子内流 4.卡马西平、奥卡西平 阻滞钠通道，抑制突触后神经元高频动作电位发放；阻断突触前Na+通道与动作电位发放，阻断递质释放 5.加巴喷丁、氨己烯酸 GABA氨基转移酶抑制剂：加巴喷丁增加GABA释放；氨己烯酸减少GABA降解 6.丙戊酸钠 抑制GABA降解，或促进合成增加脑内GABA浓度。 抗癫痫用药的选择【补充TANG 曾经的经典结论】重要小结！TANG 癫痫类型 首选药物 1.持续状态 地西泮静注 2.大 苯妥英钠 3.小 乙琥胺 4.大+小（混合型） 丙戊酸钠 5.精神运动发作 卡马西平 6.三叉神经痛 （二）典型不良反应1.巴比妥类及苯二氮（艹卓）类见第一节。2.乙内酰脲类（苯妥英钠）齿龈增生、共济失调、眼球震颤、行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、小脑前庭症状、肌力减弱、嗜睡、发音不清、手抖、出血及昏迷。苯妥英钠有三抗，癫痫疼痛心失常。抑钠内流稳定膜，大发首选莫惊慌。不良反应牙龈增，头晕贫血和过敏。苯妥英钠口诀TANG（原创）3.二苯并氮（艹卓）类（卡马西平）视物模糊、复视、眼球震颤、头痛。记忆TANG马瞎了！4.脂肪酸类（丙戊酸钠）肝脏中毒（球结膜和皮肤黄染）、过敏性皮疹、异常出血或瘀斑、胰腺炎、月经不规律。记忆TANG丙肝饼干。精神发作选西平，还能治疗叉神经。躁狂抑郁和尿崩，可惜伤害了眼睛。卡马西平口诀TANG（原创）二、用药监护（一）规律用药（1）从低剂量开始，逐渐增加。（2）抗癫痫药在儿童体内代谢快儿童需频繁调整剂量。（二）关于换药避免突然停药和换药。避免在青春期、月经期、妊娠期停药。（三）特殊人群的安全性（1）司机。（2）妊娠及哺乳期妇女致畸风险。为降低神经管缺陷风险应补充叶酸。（3）妊娠后期3个月给予维生素K预防抗癫痫药相关的新生儿出血。第三节抗抑郁药补充为什么会得抑郁症？TANG简答：脑内兴奋性递质5-HT（5-羟色胺）及NE（去甲肾上腺素）不足。抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，提高突触间隙NA、5-HT浓度。一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.选择性5-HT（5-羟色胺）再摄取抑制剂（SSRI）西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀2.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀3.四环类马普替林4.5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛、度洛西汀5.三环类阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平6.去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药米氮平7.5-HT受体阻断剂/再摄取抑制剂曲唑酮8.单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺1.选择性5-HT（5-羟色胺）再摄取抑制剂（SSRI）西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀不良反应戒断反应：头晕、过度睡眠、精神错乱、梦境鲜明、神经敏感性增强、抑郁、恶心等。特别是帕罗西汀最易出现。 在服用SSRI的妊娠妇女中，新生儿出现戒断反应出生后啼哭不止、痉挛、肌张力增高、哺乳困难、呼吸窘迫。因此停药时应逐步减量然后终止。2.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂瑞波西汀3.四环类马普替林。机制：抑制突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取。4.5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 文拉法辛、度洛西汀。对难治性抑郁症的疗效明显优于5-羟色胺再摄取抑制剂，甚至对多种不同抗抑郁药治疗失败者有效。5.三环类阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平。抑制突触前膜对5-HT、去甲肾上腺素的再摄取。6.去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药米氮平阻断中枢NE能和5-HT能神经末梢突触前2受体，增加NE和5-HT的间接释放，增强中枢NE能及5-HT能神经的功能，并阻断5-HT2、5-HT3受体以调节5-HT功能。7.5-HT受体阻断剂/再摄取抑制剂曲唑酮抑制突触前膜对5-HT的再摄取；拮抗突触前膜2受体增加去甲肾上腺素释放；拮抗5-HT1受体；拮抗中枢 1受体。但不影响中枢多巴胺的再摄取。8.单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺。抑制A型单胺氧化酶，减少去甲肾上腺素、5-HT及多巴胺的降解。抗抑郁药（6，小结TANG）（1）选择性5-HT（5-羟色胺）再摄取抑制剂（SSRI） 西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀（5舍不得，怕上西天） （2）选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 瑞波西汀（去瑞士） 四环类 马普替林（驷马难追） （3）5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 文拉法辛、度洛西汀（温度） 三环类 阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平（三米多） （4）去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药 米氮平（有米有蛋就能平静） （5）5-HT受体阻断剂/再摄取抑制剂 曲唑酮（舞曲） （6）单胺氧化酶抑制剂 吗氯贝胺（担心吗？） （二）典型不良反应1.选择性5-HT再摄取抑制剂精神神经系统焦虑、震颤、嗜睡、睡眠异常（梦境反常、失眠）、欣快感；生殖系统：性功能减退或障碍（射精延迟、性高潮缺乏）、阴茎勃起功能障碍。2.三环类抗抑郁药抗胆碱能效应（口干、出汗、便秘、尿潴留、排尿困难、视物模糊、眼内压升高、心动过速）；嗜睡、体重增加；溢乳、性功能障碍。3.四环类抗抑郁药抗胆碱能效应。4.单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺多汗、口干、失眠、困倦、心悸。5.其他（1）文拉法辛嗜睡、失眠、焦虑、性功能障碍等；严重：粒细胞缺乏、紫癜。（2）度洛西汀嗜睡、眩晕、疲劳、性功能障碍。（3）米氮平体重增加、困倦；严重：急性骨髓功能抑制。二、用药监护（一）个体化从小剂量开始，逐增剂量。（二）换药问题1.要有足够的耐心，切忌频繁换药，起效缓慢，大多数药物起效时间需要一定的时间，需要足够长的疗程，一般46周方显效（米氮平和文拉法辛，1周左右）。换药前，（前一种药）应停留一定时间，以利于药物清除，防止药物相互作用。2.停药前应逐渐减量如迅速停药，可出现出汗等常见不良反应。抗抑郁药分类代表药物三环类阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平四环类马普替林5-HT及NE再摄取抑制剂文拉法辛、度洛西汀选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林、帕罗西汀等单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺其他NE能及特异性5-HT能米氮平5-HT受体阻断剂/再摄取抑制剂曲唑酮选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀 第四节脑功能改善及抗记忆障碍药一、药理作用与临床评价（一）作用特点1.酰胺类中枢兴奋药吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦。【适应证】脑外伤、脑动脉硬化、脑血管病所致的记忆及思维功能减退。机制：（1）作用于大脑皮质，激活、保护和修复神经细胞；（2）促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑蛋白质合成；（3）改善脑缺氧和脑损伤，提高学习和记忆能力；（4）促进突触前膜对胆碱的再吸收，促进乙酰胆碱合成。2.乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲。抑制胆碱酯酶活性，阻止乙酰胆碱水解，提高脑内乙酰胆碱含量。【适应证】轻、中度老年期痴呆症状。3.其他类（1）胞磷胆碱钠改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复、促进苏醒。（2）艾地苯醌激活脑线粒体呼吸活性，改善脑内葡萄糖利用率，改善脑功能。（3）银杏叶提取物清除氧自由基，促进脑血液循环，改善脑细胞代谢，改善脑功能。【适应证】脑部、周边等血液循环障碍：（1）脑功能不全及其后遗症，如：中风、注意力不集中、记忆力衰退、痴呆；（2）耳部血流及神经障碍耳鸣、眩晕、听力减退、耳迷路综合征；（3）眼部血流及神经障碍糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、视物模糊、慢性青光眼；（4）末梢循环障碍动脉闭塞症、间歇性跛行症、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛。二、用药监护（1）从小剂量用起，渐增。避免突然停药。（2）使用利斯的明过程中，停药数日后再次服用，应从起始剂量重新开始。小结3类脑功能改善及抗记忆障碍药TANG （1）酰胺类中枢兴奋药 吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦 促进大脑磷脂和氨基酸利用，增加蛋白质合成促进突触前膜对胆碱再吸收，促进乙酰胆碱合成（2）乙酰胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲 抑制胆碱酯酶，阻止乙酰胆碱水解，提高脑内乙酰胆碱含量（3）其他类 胞磷胆碱钠 改善脑组织代谢 艾地苯醌 激活脑线粒体呼吸活性，改善脑内葡萄糖利用率 银杏叶提取物 清除氧自由基，促进脑血液循环 第五节镇痛药根据止痛强度：1.强阿片类药：吗啡、哌替啶、芬太尼用于全身麻醉的诱导和维持、术后止痛，以及中到重度癌性疼痛、慢性疼痛。2.弱阿片类药：可待因、双氢可待因用于轻、中度疼痛和癌性疼痛；一、药理作用与临床评价（一）作用特点镇痛机制通过作用于中枢神经组织内的阿片受体，选择性抑制兴奋性神经的冲动传递，解除疼痛感受。吗啡激动阿片受体减少P物质释放阻断痛觉冲动传导中枢镇痛。阿片类受体（1）受体：1受体中枢镇痛、欣快感、依赖性；2激动呼吸抑制、心动过缓、胃肠道运动抑制和恶心呕吐。（2）受体激动脊髓水平镇痛、镇静和轻度呼吸抑制；（3）受体激动镇痛，引起血压下降、缩瞳、欣快感。其他作用：1.止泻通过局部与中枢作用，改变肠道蠕动功能；2.镇咳直接抑制延髓和脑桥的咳嗽反射中枢。【主要药品】（一）吗啡适用于其他镇痛药无效的急性锐痛：1.严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛；2.心肌梗死使患者镇静，并减轻患者心脏负担；3.心源性哮喘；4.麻醉和手术前给药保持患者宁静进入嗜睡。【注意事项】（1）以下情况慎用：A.颅内压升高（补充TANG扩血管）B.低血容量性低血压（补充TANG扩血管）C.胆道疾病或胰腺炎（补充TANG收缩Oddi括约肌）D.严重慢性阻塞性肺部疾病、肺心病、支气管哮喘或呼吸抑制。E.未明确诊断尽量不用掩盖病情，贻误诊断。F.注意！内脏绞痛不能单独用，应与阿托品合用。（2）重度癌痛患者用量不受药典中极量的限制。（3）中毒解救静脉注射纳洛酮。亦可用烯丙吗啡作为拮抗剂。（二）哌替啶1.剧痛创伤性疼痛、手术后疼痛、麻醉前用药或局麻与静吸复合麻醉辅助用药。2.心源性哮喘。3.人工冬眠哌替啶+氯丙嗪+异丙嗪人工冬眠合剂。【注意事项】1.内脏绞痛与阿托品配伍应用。2.分娩镇痛时，须监测对新生儿的抑制呼吸作用。3.中毒解救同吗啡。但中毒出现的兴奋惊厥等症状，拮抗药可使其症状加重只能用地西泮或巴比妥类药解除。（三）可待因“三镇”（1）镇咳较剧的频繁干咳。（2）镇痛中度以上的疼痛。（3）镇静辅助局部麻醉或全身麻醉。（四）曲马多中、重度疼痛。【注意】（1）禁止作为对阿片类有依赖性患者的代替品。（2）缓慢减药避免戒断症状。（五）芬太尼麻醉前、中、后的镇静与镇痛，是目前复合全麻中常用的药物。（六）羟考酮持续的中、重度疼痛。（七）布桂嗪偏头痛、三叉神经痛、牙痛、炎症性疼痛、神经痛、月经痛、关节痛、外伤性疼痛、手术后疼痛、癌性疼痛（属二阶梯镇痛药）。（二）典型不良反应1.常见：呼吸抑制、支气管痉挛；2.身体和精神依赖性；对于晚期中、重度癌痛患者，如治疗适当，少见耐受性或依赖性。3.少见：瞳孔缩小、黄视。4.抗利尿作用吗啡最为明显。【监测