强大获益ACS患者他汀治疗决策思考

傅国胜浙江大学医学院附属邵逸夫医院,强大获益ACS患者他汀治疗决策思考,何时启动他汀治疗可对ACS患者带来早期获益？,问题一,是否考虑到如下几点？指南适应症,关于启动时间：2009年在JACC的一场争论,JAmCollCardiol2009;54:14347,JAmCollCardiol2009;54:142533,DavidD.Waters旧金山总医院心内科主任,RyanP.Morrissey加州雪松西奈山医疗中心心内科主任,支持,话题：指南是否应推荐ACS患者出院前启动他汀治疗？,VS.,反对,反对方观点：ACS患者出院前即启动他汀治疗的证据不足,JAmCollCardiol2009;54:142533,主要观点及理由：,作者认可他汀的长期获益，但不认同他汀的早期获益,1,他汀的获益到底是源于降脂作用，还是降脂外作用，尚不明确,2,作者对强化他汀治疗的安全性表示了担忧,3,支持方观点：ACS患者出院前应启动他汀治疗，早启动，早获益,JAmCollCardiol2009;54:14347,作者引用唐吉可德中的名言开篇：,推迟经常孕育危险；拖延一个伟大的工程常常意味着毁灭它。,主要观点及理由：,临床研究证据(如MIRACL)证实出院前启动他汀治疗，有显著心血管获益,1,TIMEtoBenefit：早启动几乎意味着立即获益,2,安全性：大剂量辛伐他汀治疗尽管增加肌溶解风险，但大剂量阿托伐他汀治疗安全性良好,3,仅仅2年之后，美国PCI指南更新给出积极推荐：强化他汀启动时间从“出院前”提至“术前”,J.Am.Coll.Cardiol.2011;58(24):e44-122,PCI术前使用高剂量他汀降低围术期MI是合理的（IIa类推荐，A/B级证据）,什么推动了他汀获益时间提前？,4SLIPIDCARETNTIDEAL,MIRACL,ARMYDA系列NAPLES系列,证据的积累一再证实：早启动、早获益,到底要多早？,回归临床，ACS患者他汀治疗决策思考：,既往PCI围术期他汀治疗研究中术前开始他汀治疗的时间,2011研究显示：ACS/PCI入院后越早启动他汀获益越多,入选1159例ACS患者，近90%接受PCI治疗。评估48hvs.48h启动他汀对MACE的影响。MACE定义为心源性死亡、非致死性MI、再次PCI、CABG。,IntHeartJ.2011;52:1-6,P=0.007,1.1%,3.8%,再次PCI发生率%,48h内启动他汀显著降低ACS后30天再次PCI,另一项研究显示：ACS/PCI入院后24小时内启动他汀显著降低院内死亡,入选320,323例AMI患者，大部分接受PCI。依据他汀使用情况分为4组：入院前及入院后24小时内持续他汀治疗，入院后24小时内新启动他汀治疗，入院前他汀治疗但入院后停用他汀，未使用他汀。主要终点：评估他汀使用情况对院内死亡的影响。,AmJCardiol.2005;96:611-616,ARMYDA-ACS：对之前未服用他汀的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE-ACS患者,阿托伐他汀40mg/d,PresentedinACC2009,PresentedinACC2009,30天时主要联合终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE：长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,2012最新汇总分析：ACS患者入院24小时内启动他汀治疗显著降低死亡率,入选10个随机对照临床研究：评估早期应用他汀治疗（入院后72小时内）与1个月死亡率之间的关系（他汀治疗者：N=4030；对照者：N=4022）,AcuteCardCare2012;14(1):34-9,1天,2天,3天,37%,P=0.047,J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineNov7,2011;doi:10.1016/j.jacc.2011.08.006,美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）/血管造影与介入协会（SCAI）,2011美国PCI指南推荐：PCI术前应使用大剂量他汀降低围术期MI,2010中国急性STEMI诊断和治疗指南：STEMI患者入院后尽早开始他汀治疗,他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，所有无禁忌症的STEMI患者入院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平（I，A）,中华心血管病杂志2010;38(8):675-690,2011ESC/EAS血脂异常管理指南：对ACS患者尽“早”他汀治疗进行了明确推荐,推荐ACS患者入院后1-4天内即启动大剂量他汀治疗,EuropeanHeartJournal2011;32:17691818,2012最新ESCSTEMI管理指南强调：STEMI患者应早期、持续、大剂量他汀治疗,欧洲心脏病学会（ESC2012）,EuropeanHeartJournal2012.doi:10.1093/eurheartj/ehs215,如患者耐受，建议使用证据最强的阿托伐他汀80mg/日治疗,EuropeanHeartJournal2012.doi:10.1093/eurheartj/ehs215,基于高剂量阿托伐他汀和辛伐他汀的研究结果，高剂量辛伐他汀增加治疗风险，目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。,欧洲心脏病学会（ESC2012）,SFDA批准立普妥新适应症突破了冠心病患者他汀治疗主要以血脂（LDL-C)为目标限制,来自于各产品说明书,立普妥唯一有冠心病适应症,回归临床，高危患者他汀治疗决策思考：,获益时间不容错过,ACS患者术后他汀治疗应该维持多久？剂量应该选多少？强化他汀治疗的安全性,问题二：,PROVEIT-PCI亚组：PCI术后阿托伐他汀80mg/日治疗2年显著降低CV风险,JAmCollCardiol2009;54:22905,PROVEIT研究中2,868名接受PCI的ACS患者，随访2年主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、30天后血运重建、卒中,普伐他汀40mg/d,阿托伐他汀80mg/d,5%,10%,15%,20%,30%,主要终点事件百分比,0%,0,120,240,360,720,480,时间(天）,600,25%,22%P3倍正常值上限的比率1，高剂量(80mgd)则为23。,CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”,CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.,他汀相关肝酶异常预后良好,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶能恢复正常,即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.,服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2012FDA解除他汀常规检测肝功能的限制指出他汀肝脏安全无需顾虑,1.开始药物治疗时血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等),达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,2.48周复查6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2007）,他汀治疗过程中的监测-中国,ACS患者他汀序贯治疗策略建议*（PCI治疗者）,PCI术前2小时他汀强化（阿托伐他汀40mg/d）,入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg/d）,术后维持他汀治疗（阿托伐他汀40mg/d）,出院带药（前1个月阿托伐他汀40mg）之后长期维持阿托伐他汀20mg/d,MRICALNAPLESI,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII,ACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,PROVE-ITIDEAL-ACS,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII,*霍勇等教授,他汀获益机制？,ACS时，内皮炎症反应增强,RayandCannon,JACC2005;46:1425-1433,CRP：C反应蛋白；IFN：干扰素；IL：白介素；MCP：单核细胞趋化蛋白；MMP：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；TNF：肿瘤坏死因子,MPO释放,CRP,管腔,新蝶呤释放,内皮,激活的T淋巴细胞,活化的噬中性粒细胞,细胞因子池,IFN-,IL-6IFN-,IL-1IL-10,IL-4,活化的单核细胞,趋化因子,血管壁,免疫活化,T淋巴细胞,数量活性,巨噬细胞,数量活性,细胞因子产物,TNFIL-1,IL-6,MMP产物,细胞因子促炎平衡,PCI所致的血管内皮损伤进一步加重炎症反应,血管内皮损伤,血小板活化粘附,局部炎症,IL-1IL-6IL-8MCP1TNF,局部炎症,NO凝血因子粘附分子,IL-1IL-6IL-8MCP1TNF,血栓形成,ExpertRev.Cardiovasc.Ther.8(9),12831295(2010)GaspardoneA,etal.AmJCardiol2005;96suppl:65L70L,他汀可影响ACS患者的多种炎症标记物,ACS患者的炎症变化及他汀的影响,RayandCannon,JACC2005;46:1425-1433,斑块内炎症变化炎性细胞浸润斑块炎性细胞激活系统性炎症T细胞活化单核细胞活化中性粒细胞活化细胞因子产物炎性细胞因子产物抗炎症细胞因子产物非特异性炎症标志CRP缺血/再灌注损伤,ACS的影响,他汀的作用,2011荟萃分析：PCI术前强化他汀治疗可能机制降低炎症反应,Circulation.2011;123:1622-1632.,基线CRP水平增高者，高剂量他汀预治疗使PMI降低更多,围术期MI发生率（%）,31%RRRP=0.021,68%RRRP0.001,N=946N=915基线CRP水平正常,N=369N=365基线CRP水平升高,基线CRP水平正常的患者，高剂量他汀预治疗也使围术期MI大幅降低，他汀是否还有其他多效性发挥作用？,ACS时内皮细胞功能失调,RayandCannon,JACC2005;46:1425-1433,形成斑块,纤维蛋白降解,纤维蛋白生成,生成凝血酶,血管收缩,管腔,内皮细胞,血管壁,TF,TM,PAI-1,t-PA,ET-1,NO,E-选择素,P-选择素,ICAM-1,VCAM,血小板、炎症细胞粘附,炎症细胞迁移,ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子；TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1,健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀80mg/日，服用30天后中断治疗,LAUFSUetal.AmJCardiol2001,88:1306,前臂血流量(mL/100mL/min),hsCRP(mg/L),胆固醇(mg/dL),(天）,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.05vs.第0天，#p0.05vs.第1天,hsCRP(mg/L),胆固醇(mg/dL),*,*,*,*,*,*,*,前臂血流量(mL/100mL/min),(天）,强化阿托伐他汀他汀治疗即时改变内皮功能,01234,01234,*,*,*,使用阿托伐他汀的时间（天）,停用阿托伐他汀的时间（天）,20,24,28,32,0.3,0.4,0.5,0.55,50,90,130,170,190,22,24,26,28,30,0.3,0.5,0.7,0.9,50,90,130,190,170,他汀多效性,1JAmCollCardiol2006;48:15606;2PosterinESC2009P31753AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.,他汀在PCI围术期的获益机制：迅速出现的多效性,阿托伐他汀早期获益机制与独特的化学结构有关生成羟基化活性代谢产物,芳香基团能够生成羟基化活性代谢产物-阿托伐他汀所独有,立普妥化学结构：,R.PrestonMason,etal.AmJCardiol2005;96suppl:11F23F,羟基化活性代谢产物使阿托伐他汀具有更强的降胆固醇和降脂外作用,羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇，阿