CRRT实施期间抗菌药物剂量调整

.,CRRT实施期间抗菌药物剂量调整,.,定义,CRRT是指任何一种旨在替代受损的肾脏而进行的持续至少24小时的体外血液净化治疗技术。,.,CRRT适应症,急性肾功能衰竭ARF多器官功能衰竭MODSSIRS急性肺水肿Acutepulmonaryoedema/SCUF严重液体超负荷Severeoedema中毒Drugintoxication/HDFOtherintoxication/HDFSeverelactateacidosis/HDF败血症休克Septicshock/HF高钾血症Hyperthermia/HDorHF横纹肌溶解综合症Rhabdomyolysis/HDF,.,在对危重患者如急性肾衰（ARF）的治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）较传统的间歇性血液透析具有更大的优势，其临床应用范围也逐渐扩大。终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗。血液净化改变了这些患者体内药物代谢情况，有必要了解透析过程对这些药物清除的影响。,.,CRRT时需考虑的问题,终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？A肾衰后药物如何调整？BCRRT时又如何调整？C哪些药物需要调整？D哪些药物又不需要调整？,抗菌药物的疗效与剂量的关系尤为密切PK/PD,.,CRRT的不同模式,C-HD（血液透析）通过弥散的方式清除小分子溶质。C-HF（血液滤过）通过对流的方式清除小、中、大分子溶质。C-HDF（血液透析滤过）通过弥散加对流的方式清除小、中、大分子溶质。C-HD和C-HF在清除小分子溶质方面具有相似的效果，但C-HF比C-HD能更有效的清除中、大分子溶质。C-HDF结合了弥散清除和对流清除的特点，使溶质的清除更多。对于不同的CRRT模式，药物的清除是不一样的。,.,说明书的描述,头孢他定血液透析可有效清除药物对于透析患者，用1g的负荷剂量，每次血液透析后加用1g美罗培南本品可通过血液透析清除透析患者在血液透析时建议增加剂量环丙沙星透析可少量清除本药（30%)时,血透患者在使用该药物时必须调整。例如：培氟沙星的肾清除占10无需调整,肝脏清除90,肾脏清除10,.,抗菌药物排泄途径对CRRT剂量的影响,.,主要经肝脏代谢无需调整剂量的抗菌药物阿奇霉素、头孢曲松、氯霉素、克林霉素、米诺环素、利奈唑胺、多西环素、甲硝唑、莫西沙星；肾功能受损无需调整剂量的抗真菌药物：两性霉素B和两性霉素脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑口服、米卡芬净、伏立康唑口服,常用抗菌药物的清除途径-1,.,常用抗菌药物的清除途径-2,.,常用抗菌药物的清除途径-3,.,药物的分布容积,药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd,L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多药物Vd0.7L/kg易清除，2L/kg难以清除例如：一个药物在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。,.,组织19克,血浆1克,分布容积药物剂量/血浆浓度,分布容积大,血透清除效果差,例如：脂溶性高的药物（地高辛）在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的能力就很有限。,.,组织1克,血浆19克,分布容积药物剂量/血浆浓度,分布容积小,血透清除效果好,水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好,.,药物的分布容积,血透（包括IHD和CRRT）不能将药物迅速从血浆中清除，即说明书中的表述“血透时药物不易透过”，药物的血浆浓度较高，应按未进行血透条件下，相应的肾功能情况给予相应的药物剂量。高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。,对于Vd较大、不易透过的药物,.,药物的分布容积,血透可以将药物迅速从血浆中清除，即说明书中的表述“血透时药物可以透过”。如在透析前给药，应提高药物剂量，即从未透析时的重度肾功能损害时的剂量提高至中度肾功能损害时的剂量。行IHD，也可以在透析后补充一次剂量（按重度肾功能损害时的剂量）。,对于Vd较小、易透过的药物,.,药物的分布容积,行透析前的剂量（CrCL10ml/min）,行透析的剂量（10CrCL50ml/minor50CrCL90ml/min）,不行透析的剂量（CrCL10ml/min）,透析后补充的剂量（CrCL10ml/min）,CRRT,IHD,对于Vd较小、易透过的药物,or,.,抗菌药物分布容积对CRRT剂量的影响,.,常用抗菌药物的表观分布体积-1,.,常用抗菌药物的表观分布体积-2,.,药物的分子量,药物的分子量对药物的清除有影响药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比。大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。,.,力量,血液侧,对流方式（血滤）,血液侧,弥散方式（血透）,透析液,.,小分子物质,氯化钠SodiumChloride58.5尿素urea60磷酸phosphateacid96肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168葡萄糖Glucose180,.,中分子物质,多肽PeptideA778VitB12VitaminB121355菊糖Inulin5200微球蛋白B2-microglobulin11800肝素Heparin11200肌球蛋白Myoglobin17000因子DFactorD24000白介素1Interleukin-131000蛋白酶Pepsin35000肿瘤坏死因子TumorNecrosisFactor39000-225000,.,大分子物质,Pre-albumin55000Antithrombin365000Albumin66000Hemoglobin68000Prothrombin68000Transferrin76500IgG160000Fibrinnogen341000Fibronectin(dimer)450000,.,LPS1000000TNF-a174000.1-1.0Il-b170000.3IL-622000-29000ndIL-88000-90000.05-0.2IL-1035000-400000C3a25000.2-0.8C5a28000.02-0.07TCC10000缓激肽1060B内非肽4000,外毒素的分子量LPS200000-900000类脂A相关片断2000-4000肽聚糖1000-20000胞壁酸400-1000外毒素20000-50000外毒素片断小于5000,炎症介质和外毒素的分子量,.,原理与机制,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,.,抗菌药物分子量对CRRT剂量的影响,对于分子量较小、易透过的药物HD：一般会推荐在透析后给药，按CrCL10的剂量如在透析前给药的，应在透析后补充一次剂量，补充剂量按CrCL蛋白结合率分子量一般认为：1）正常情况下，肾清除百分比大于30的药物应该考虑体外清除的临床意义；也就是说：当30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量而当药物的肾清除百分比分布容积蛋白结合率分子量对于需调整剂量的药物，应如何调整？由清除率决定分布容积小，蛋白结合率高，较易清除分布容积大，蛋白结合率低，不易清除分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。,.,药物的清除途径、分布容积、分子量及蛋白结合率之间的相互关系,清除途径分布容积蛋白结合率分子量血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物还是维持减量对于大分子药物，一般不易透过，需减量，且与透析模式关系较大。,.,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素）膜面积越大，清除率越高。补体激活也越高。膜孔径越大，大分子物质越容易清除，超滤系数（Kuf越大）。超滤量将不易控制。超滤量=Kuf跨膜压通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。,.,血流量、透析液流量及超滤量,血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中。透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度。在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。,.,不同CRRT模式下药物的清除,万古霉素中分子量，不易被透析清除，但易被CRRT清除HD的剂量：按CrCl10给药1gq4-7dCRRT期间的推荐使用剂量:负荷剂量：15-20mg/kg维持剂量：CVVH/HD:1gq48h；CVVHDF：1gq24h,.,不同CRRT模式下药物的清除,头孢噻肟小分子量，易被透析清除，易被CRRT清除HD的剂量：按CrCl10给药1gqd透析后补充1gCRRT期间的推荐使用剂量:负荷剂量：2g维持剂量：CVVHD：12gq12hrCVVHDF：2gq12h,.,不同CRRT模式下药物清除的弥补,在C-HD中药物清除的弥补由于在C-HD中24小时的累积清除率，故对药物的清除比IHD高。,.,不同CRRT模式下药物清除的弥补,在C-HF中药物清除的弥补C-HF可被认为是一个额外的肾脏，超滤率即肾小球滤过率例如：70kg男性，置换液流量为每小时20ml/kgCrCL=20ml/kg70kg60=23ml/min70kg男性，置换液流量为每小时35ml/kgCrCL=35ml/kg70kg60=40ml/min按不同的CrCL给药,.,机体因素,血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下,危重病患者特点,.,危重病人影响抗菌药物的分布和代谢,PeaD,VialeP.ClinicalInfectio