曹军宁恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤,复旦大学附属肿瘤医院曹军宁,流行病学,恶性淋巴瘤的发病率存在地区差异：欧美国家发病率较高，而包括中国在内的亚洲国家发病率相对较低。我国恶性淋巴瘤在所有恶性肿瘤发病率排序中位于第十位，而美国NHL发病率位于第六位，死亡率位于第五位。 恶性淋巴瘤的病理类型分布不同于欧美国家：我国恶性淋巴瘤以NHL为主，占90%以上，滤泡型较少见。而欧美国家HD占恶性淋巴瘤的30%，NHL中滤泡型占30%。,2000年世界和部分国家HD年龄标化发病率和死亡率,IARC（The International Agency for Research on Cancer）发表,2000年世界和部分国家NHL年龄标化发病率和死亡率,IARC（The International Agency for Research on Cancer）发表,霍奇金病（Hodgkins disease, HD）,起源于淋巴造血组织发病年龄高峰：30-40岁，50-60岁男：女 1.4 :1.0（美国）病因不明，可能与病毒感染有关、遗传因素,HD,组织学诊断：多形性炎症浸润性背景上找到特征性R-S细胞病理分类（2000年WHO）结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型富于淋巴细胞型,非霍奇金淋巴瘤WHO分类：B细胞肿瘤前驱B细胞肿瘤前驱B细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤周围B细胞肿瘤B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤B细胞前淋巴细胞性白血病淋巴浆细胞性淋巴瘤套细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤皮肤滤泡中心淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤，粘膜相关淋巴组织型（MALT）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤伯基特（Burkitt）淋巴瘤浆细胞瘤浆细胞骨髓瘤,T细胞肿瘤前驱T细胞肿瘤前驱T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病周围T细胞和NK细胞肿瘤T细胞前淋巴细胞性白血病T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病侵袭性NK细胞白血病NK/T细胞淋巴瘤，鼻和鼻型赛塞里（Sezary）综合征蕈样肉芽肿血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤周围T细胞淋巴瘤，非特殊性成人T细胞白血病/淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤肠病型肠道T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤,临床表现,无痛性淋巴结肿大发热、盗汗、体重减轻结外脏器累及症状,Ann-Arbor-Cotswold分期（1989年修订）,病理诊断,恶性淋巴瘤的诊断应由病理组织学诊断来确诊。应将临床表现较典型的淋巴结完整切除，标本应尽快固定，手术及制片过程中应尽量避免组织的挤压。淋巴结活检部位以颈部、腋下和滑车上较好，而颌下、腹股沟小淋巴结炎症较多见，应取较大淋巴结。穿刺细胞学诊断因取材少，无法观察淋巴结结构，分型困难而不推荐采用。,详细询问病史,除常规病史询问外还应了解有无发热、盗汗、体重减轻等症状。口咽环有病灶的病人应询问消化道有关症状。,全面的体格检查,浅表淋巴结的检查应包括：颌下、枕后、耳前、颈部、锁骨上下、腋下、滑车上、髂窝、腹股沟、腘窝淋巴结。每个病人都应检查咽淋巴环。腹部应检查肝、脾是否肿大，是否扪及肿块。检查是否有皮肤损害。男性病人应检查睾丸是否累及。,实验室检查,血常规检查应包括白细胞计数及分类、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数。恶性淋巴瘤骨髓侵犯时，外周血中可以观察到恶性细胞。但有时仅表现为淋巴细胞比例异常增高，或不明原因的三系降低。骨髓穿刺或活检可明确诊断。生化检查包括肝肾功能及乳酸脱氢酶。乳酸脱氢酶是与恶性淋巴瘤有关的肿瘤标志物，有助于判断预后和监测病情。骨髓穿刺和活检适用于所有的恶性淋巴瘤病人。初治病人在临床分期时应行骨髓检查。骨髓活检的诊断率高于骨髓穿刺。,影象学检查,X线及CT检查：应常规行胸部X线摄片或CT检查以了解纵隔淋巴结及肺内情况，是否存在胸腔积液。腹盆腔CT能发现淋巴结肿大和结外器官有否累及。口咽环有病灶的病人应行消化道钡餐造影检查。B超检查：能发现直径大于1cm的淋巴结，测量肝脾大小、并能发现肝脾内占位。但无法鉴别弥漫性肝脾浸润。下肢淋巴造影：能显示主动脉旁淋巴结和腹膜后淋巴结，并能观察淋巴结内部结构，鉴别肿大淋巴结是否受肿瘤侵犯。但下肢淋巴造影不能显示肠系膜、肝门、脾门、腹腔动脉淋巴结。67Ga扫描：进展性淋巴瘤易显示阳性，对纵隔淋巴结诊断的敏感性高于腹腔淋巴结。,HD治疗原则IA、IIA期,膈上病变：放化疗综合治疗：ABVD4-6+累及野照射次全淋巴照射：斗篷野+主动脉旁（未行剖腹探查包括脾区）膈下病变：放化疗综合治疗: ABVD4-6 + 累及野或倒Y野照射,IB 期：放化疗综合治疗：ABVD6+累及野照射IIB、IIIA期：放化疗综合治疗：ABVD6+累及野照射单纯化疗：当有巨大病变或化疗后残留，应加累及野照射IIIB、IV期：单纯化疗放化疗综合治疗：当有巨大病变或化疗后残留，可加累及野照射注：以下二种治疗方法正进行临床验证：IA、 IIA期的单纯化疗III期（有3个以上不良预后因素）的化疗+外周血干细胞移植,放疗剂量的选择,具体要视病灶大小，部位及范围而定化疗后完全释解 30-35Gy化疗后部分释解 大野30-35Gy 后缩野加量至35-40Gy大病灶或结外侵犯的病灶剂量可略有增加足够化疗后的照射剂量应降低,复发后治疗,放疗后复发可行单纯化疗化疗后复发：若间隔大于一年，可用原方案化疗若间隔小于一年，可换用解救方案化疗复发间隔小于一年或再次诱导化疗失败，可行大剂量化疗+自体骨髓移植或外周血干细胞移植,化疗方案,临床特点及治疗原则B细胞淋巴瘤,小淋巴细胞性淋巴瘤(B-SLL)：占NHL的5%，诊断时80%为IV期，70%伴有骨髓侵犯。局限性SLL少见，占4%，治疗可单纯局部放疗。一些播散性SLL进展缓慢或稳定，不需治疗。传统治疗为口服CB1348或CTX，目前氟达拉宾为最有效的单药。美罗华有效率20%。,粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤,可发生于胃肠道、唾液腺、乳腺、甲状腺、结膜、眼眶、皮肤、肺和其他少见组织。病变局限于局部的时间长，局部治疗（如手术或放疗）可长期控制病情。早期病变不需化疗，化疗仅用于晚期病人。播散性病人的治疗原则同滤泡性淋巴瘤。胃MALT淋巴瘤：胃淋巴瘤一半以上为惰性的MALT淋巴瘤，经常与HP感染有关。HP阳性病人的治疗原则为：抗生素治疗，3-6个月后复查内窥镜，CR病人随访，不必治疗，PR病人在改用其他方法前再用抗生素治疗一个疗程。抗生素治疗后病灶不缓解的病人，首选局部放疗30GY。,滤泡性淋巴瘤,占欧美NHL的20%，占惰性NHL的70%。我国较少见。诊断时即淋巴结广泛播散，累及骨髓、脾脏等。发展缓慢，中位生存期为8年。但目前很难达治愈。局限性（I和II期）：早期病人单纯局部放疗可治愈，10年无复发生存为40%。化疗对该类型病人的作用不清楚。滤泡性小裂细胞和滤泡性混合细胞淋巴瘤单放疗可持久缓解。滤泡性大细胞淋巴瘤或II期病人、累及部位多、巨块，则化疗+累及野放疗。,滤泡性淋巴瘤,播散性：两种治疗意见：积极的方法，包括放疗和联合化疗，保守的方法，主张开始时不治疗，病情进展后再给予单药化疗和累及野放疗。常用的化疗药物：CB1348、CTX、氟达拉宾联合方案：CVP、FND（氟达拉宾+米妥蒽醌+地塞米松）、CHOP。干扰素+化疗：可延长缓解时间。滤泡性大细胞性淋巴瘤缓解时间和生存期较其他类型短，化疗方案中应包括蒽环类药物。,滤泡性淋巴瘤,复发病人的挽救治疗：老年无症状病人可观察不治疗。大多数滤泡性淋巴瘤病人复发时会转变病理类型（需重取活检），转变为弥漫性大B细胞淋巴瘤，出现B症状，病情进展迅速，虽积极治疗仍很快死亡。复发后仍为滤泡性的病人还可对挽救治疗有效，长期生存。挽救化疗如用以前的药物也会有效，其他方法包括干扰素、美罗华、自体造血干细胞移植。,套细胞淋巴瘤,占惰性NHL10%，好发于老年男性，诊断时大多为IV期，累及淋巴结、脾脏、咽淋巴环、骨髓（60%）、外周血（高达50%）、结外如消化道。病情进展中度，中位生存期3年。目前最佳治疗尚不清楚。常用单药CB1348、氟达拉宾，联合方案CVP、CHOP，有效率60-80%。CVP与CHOP比较生存无差别。年轻体质好的病人应接受骨髓移植，但该方法长期结果尚不清楚。复发病人可用美罗华和干扰素。,弥漫性大B细胞淋巴瘤,局限性（I和II期）：标准治疗为联合化疗+累及野放疗。化疗方案首选CHOP。化疗疗程数和累及野放射剂量视病灶大小、累及部位而定。广泛性：联合化疗可治愈部分病人。化疗达CR后再加2个或以上疗程，不需维持治疗。CHOP为首选方案，与第2、3代方案相比生存期相似，毒性较小。CHOP+美罗华可提高疗效。化疗缓解后辅助性骨髓移植对于预后差的病人有好处。,弥漫性大B细胞淋巴瘤,挽救治疗：用于治疗后复发或一线治疗无效的病人。二线化疗药物包括DDP、IFO、VP16、Ara-C等。5-10%病人经挽救治疗达治愈。大剂量化疗加骨髓或干细胞移植适用于以往对化疗敏感的复发病人 。,Burkitts淋巴瘤,高度恶性但可经强烈治疗而治愈。因病情发展快而需立即分期尽快治疗。应用强烈化疗方案，包括预防性中枢神经系统治疗。复发后可用骨髓移植或传统剂量化疗。,T细胞淋巴瘤,前驱T 淋巴母细胞淋巴瘤：好发于年龄较大儿童、青少年及青年，男性多见，预后差。临床表现以纵隔肿块、易发生骨髓侵犯和中枢神经系统侵犯为特征。治疗包括诱导化疗、中枢神经系统预防、巩固化疗和维持治疗。对于高复发危险的病人可予辅助性骨髓移植或干细胞移植，复发病人也可予骨髓移植。,表2淋巴母细胞型淋巴瘤的治疗方案,淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗方案,结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）,与EB病毒感染有关，亚洲多见，可发生于儿童和成人。结外可累及不同部位，包括鼻、软腭、上呼吸道、胃肠道和皮肤。病情进展快。病灶局限于鼻咽的病人可经联合化疗和局部放疗治愈。一些广泛病变的病人经CHOP化疗可长期缓解。大剂量化疗+骨髓移植可治愈一些复发的病人，初治时应用可提高疗效。,外周T细胞淋巴瘤,占NHL的6%，中位年龄70岁，65%为IV期。恶性程度较高易复发，生存期短。治疗同弥漫性大B细胞淋巴瘤，骨髓移植作为主要的治疗方法,间变大细胞淋巴瘤,好发于成人和儿童，病变累及淋巴结和结外部位，特别是皮肤累及但不局限于皮肤。病情进展快，但部分可治愈。治疗原则同弥漫大B细胞淋巴瘤,恶性淋巴瘤常用化疗方案,恶性淋巴瘤常用化疗方案,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,预后相关因素年龄PS分期LDH结外累及病灶数,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,IPI评分：不良预后因素累计低度恶性：0、1低-中度恶性：2中-高度恶性：3高度恶性：4、5,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,背景,弥漫性大B细胞恶性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是成人恶性淋巴瘤中最常见的亚型，约占非霍奇金恶性淋巴瘤的40%。目前广泛被接受的标准治疗是含蒽环类药物的联合化疗和累及野放疗，预后不良和复发病人可接受大剂量化疗加外周血干