第六章(2)肾上腺素受体阻断药.ppt

突触前膜受体（了解）功能：通过正、负反馈来调节递质释放，影响效应器官的反应。如：去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜：2受体兴奋正反馈2受体兴奋负反馈突触内自身反馈调节NA（+）突触前膜2受体负反馈NA释放(多少)NA（+）突触前膜2受体正反馈NA释放(少多),肾上腺素受体阻断药,原理：与受体有较强的亲和力，内在活性较弱或无。与受体结合，妨碍神经递质或拟肾上腺素药与受体结合，从而产生拮抗作用。,分类,受体阻滞剂受体阻滞剂,1.按对受体的选择性：对1和2无选择性：酚妥拉明选择性阻断1受体：哌唑嗪选择性阻断2受体：育亨宾2.按作用持续时间分：短效类长效类,第1节-肾上腺素受体阻断药,一、短效类,酚妥拉明（phentolamine）妥拉唑啉（tolazoline共性：阻断1和2两受体，属竞争性拮抗。,短效肾上腺素受体阻断药,酚妥拉明（phentolamine）又名利其丁（regitine）【体内过程】口服生物利用度低，首过效应强，Po效果仅为注射给药的20%Po后30min血药浓度达峰值，作用维持约1.5h；im维持3045min大多以无活性代谢物从尿中排泄,机制:阻断1,2受体1.血管扩张-BP（对小V小A）：改善末梢循环机制：阻断1，血管扩张，外周阻力，BP翻转AD的升压作用,【药理作用】,肾上腺素升压作用的翻转：,先给予受体阻断药（如酚妥拉明）后再给予AD，则使AD的缩血管作用减弱或取消，保留其激动受体的舒张血管作用，使AD的升压作用翻转为降压。,2.心脏兴奋：心率、收缩力、心输出量BP机制：阻断突触前膜2受体,NA释放,兴奋心脏1受体,反射性(+)交感神经,3.其它作用拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红唾液腺和汗腺分泌增加,【临床应用】,1.外周血管痉挛性疾病雷诺氏病（肢端小动脉痉挛）血栓闭塞性脉管炎（由于足背动脉内膜变性引起的血管闭塞性病变，主要表现为疼痛、麻木）：可减轻症状，但不能改善已变性的内膜。现用中药治疗效较好。,2.静脉滴注NA外漏用法：酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射,3.抗休克适用于感染性、心源性和神经性休克。给药前必需补足血容量机制：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭机制：扩张血管，外周阻力及心脏前、后负荷，心输出量，心肌氧耗，使肺毛细血管压，改善肺及全身水肿，改善冠脉供血，纠正心衰。,5.嗜铬细胞瘤为肾上腺髓质的肿瘤（肾上腺为生成肾上腺素的场所，先生成NA，在酶的作用下生成肾上腺素），多发于青壮年，表现为阵发性的血压升高。可用于此病的诊断、高血压危象的治疗（缓慢静推）及术前准备给药。,长效肾上腺素受体阻断药,长效-R阻断药与-R形成共价键离体实验，即使加入高浓度的儿茶酚胺，也难与之竞争，达不到最大效应，故可压低激动剂的量效曲线，所以也称非竞争性受体阻断药代表药酚苄明和二苄明,二、长效类,酚苄明(phenoxybenzamine)又名苯苄胺(dibenzyline)性质1.作用强:与受体以共价键的形式结合2.属非竞争性拮抗。,体内过程及其特点,起效慢，进入体内，分子中氯乙胺基须环化形成乙撑亚胺基才能与-R牢固结合，排泄缓慢Po2030%吸收，刺激性强，不作im或sc，仅作IV作用强而持久iv1h后可达最大效应，脂溶性大，大剂量用药可积蓄于脂肪组织中，释放慢，排泄慢,一次用药，可维持3-4天,1.扩张血管外周阻力血压（以舒张压降低明显，易致体位性低血压）；2.心率:通过减压反射；阻滞突触2R；阻滞NE再摄取；组胺样作用（毛细血管扩张）；5羟色胺样作用；（5羟色胺可使大部分交感神经节前神经元兴奋，而使付交感节前神经元抑制。）,药理作用,临床应用,1.外周血管痉挛性疾病2.抗休克：出血性、创伤性、感染性休克，（在补足血容量时用）；起效慢，少用3.嗜铬细胞瘤：不宜手术者或术前准备4.前列腺增生所致排尿困难:(阻断前列腺或膀胱底部受体),【不良反应】,常见体位性低血压，心悸和鼻塞口服可致恶心，呕吐及思睡，疲乏等iv或用于休克时必须缓慢，充分补液和密切监护,选择性1受体阻滞药,哌唑嗪（Prazosin）用途：1.治疗高血压2.治疗前列腺增生引起的排尿困难。,选择性2受体阻滞药,育亨宾（yohimbinn）用途：试验用工具药，用于复制高血压动物模型，观察降压药的药效和作用机制。,受体阻断药，酚妥拉明酚苄明，扩张血管治栓塞，血压下降诊治瘤，NA释放心力增，治疗休克及心衰。,受体阻断药记忆歌诀,分类1.按对受体的选择性分：选择性阻断1；阻断1和2；2.按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔等,第2节受体阻断药,药理作用1.受体阻断作用：（1）心血管系统：心脏1（-）：心率收缩力,传导，心输出量，BP，耗氧肾小球旁器1（-），分泌肾素RAAS抑制，BP突触前膜2（-）：NA释放BP（阻断正反馈）中枢（存在于兴奋性神经元）（-）：外周交感神经兴奋性BP（中枢兴奋性神经元的受体兴奋外周交感N兴奋BP）血管2（-）：收缩，供血减少,(2)支气管平滑肌收缩：阻断2受体增加支气管阻力加重哮喘(3)代谢减慢：糖尿病：抑制糖原分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应；抑制脂肪分解、减少组织耗氧量。,2.内在拟交感活性：阻断受体同时还有微弱的激动受体的作用（ISA），对心脏抑制弱，收缩支气管的作用较弱3.膜稳定作用：降低细胞对Na+的通透性，由于所需浓度高，临床意义不大4.其它作用：抗血小板聚集降低眼内压,阻滞剂的临床用途,1.治疗心绞痛由于冠心病之冠状动脉供血不足，心肌缺氧所致。阻断心脏的1受体，降低心肌耗氧量增加心肌对氧的摄取心绞痛稳定型：过度劳累、激动时发病非稳定型：静态下发病变异型：由冠脉痉挛引起，多发生在夜间因其收缩血管，包括对冠脉的收缩，禁用于变异型。,阻滞剂的临床用途,2.快速性心律失常：室上性心动过速(房颤、房扑、窦性心动过速)3.治疗高血压；主要用于高肾素型及心输出量偏高的高血压、快速型心律失常伴有高血压4.治疗甲状腺机能亢进。辅助药物5.心衰早期6其他：偏头痛；肌震颤；青光眼等。,不良反应,1.一般反应:消化道反应、过敏（皮疹、血小板）2.心血管反应:加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意雷诺氏现象（指端动脉痉挛）3.诱发或加剧支气管哮喘：对支气管哮喘应选择具有内在拟交感活性药。4.反跳现象：长期应用，受体上调，突然停药，使原病加重；5.其它：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。,禁忌：心功能不全；窦性心动过缓；重度房室传导阻滞；支气管哮喘；肝功能不良等,1A类无内在活性12-R阻断药,普萘洛尔（propranolol,心得安）是消旋品，仅左旋体有阻断-R活性,【体内过程】Po吸收率大于90%，肝脏代谢，首关效应6070%，F为30%。Po后13h达峰，t1/2为25h长期给药或大剂量时，肝的消除功能被饱和，F可提高。血浆蛋白结合率大于90%。易于通过BBB和PB。代谢产物90%以上从肾排泄个体差异大，血浆峰浓度差达20倍；用药需从小剂量开始，逐渐增到适量,肾上腺素受体阻断药,【药理作用和临床应用】较强-R阻断作用，对1和2-R选择性很低，无内在拟交感活性用药后HR减慢，心收缩力和输出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，可使高血压病人血压下降，支气管阻力有一定程度增高用于心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等,噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）作用最强的-R阻断药降低眼内压治疗开角型青光眼作用机制主要在于减少房水的生成,肾上腺素受体阻断药,2A类无内在活性1-R阻断药,阿替洛尔（atenolol）美托洛尔（metoprolol）对1受体有选择性阻断作用，对2受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘病人仍需慎用,肾上腺素受体阻断药,-R阻断药,拉贝洛尔（labetolol）兼具和-R阻断作用，多用于中度和重度高血压病。主要通过阻断-R