肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化

肿瘤治疗的新思路：抗血管生成和肿瘤血管正常化、2，抗肿瘤血管生成治疗的历史，肿瘤的生长取决于相邻毛细血管(1907，Goldman)的肿瘤生长和转移，可以阻断肿瘤血管生成，阻止肿瘤生长(1971，Folkman，第一个血管生成因子)分离(FGF)肿瘤原发灶或转移生长到一定程度后，氧气、营养供给、代谢产物的排放不足。一旦血管长成肿瘤，向肿瘤组织提供营养和氧气的方法就会分散到周围，变成血液灌注，其代谢产物也能及时清除干净。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧气，输送代谢产物，还决定肿瘤的病理生理学、生长、浸润、转移、对各种治疗的反应等。4，肿瘤血管新生的五种方法，即血管新生(angiogenesis)，是肿瘤组织以原始微血管网络为基础，以“芽”的方式形成新血管；血管发生(vasculogenesis)是血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新的血管。血管重叠，癫痫组织与现有血管混合，参与肿瘤血管构成；马赛克式血管(mosaicvessel)与内皮细胞分散的肿瘤细胞本身排列成上端，形成血管。血管生成拟态模拟肿瘤细胞，取代内皮细胞形成血管样结构。carmelietp.nature，2000，407 (6801) :149-257。5、血管微环境变化的病理作用，6，无序，曲折，膨胀，厚度不均，血管内皮细胞形态异常，重叠生长，导管内挤出，细胞间距扩大，许多开放血管泄漏增加，打破血管渗出和淋巴回流之间的平衡，组织间液体静压增加，血流障碍，酸性物质积累，破坏灌注，药物传递和扩散，7，2，管壁细胞间距扩大，内皮细胞表现为形态异常、重叠生长、血管内腔等，这些变化导致肿瘤血管泄漏增加，IFP增加。1，肿瘤血管表现为非常无序、玄学、膨胀、厚度不均、树枝过多等。这种分布可能导致血流障碍、缺氧及酸性物质积累区的形成。3，由于血管通透性增加和低淋巴回流，肿瘤组织间的流体静压增加，可能进一步损伤肿瘤灌注。肿瘤血管的特征，恶性循环，恶性循环，恶性循环。8，肿瘤血管正常化，肿瘤血管分布异质性，肿瘤细胞的血液供应不一定均匀，部分肿瘤细胞缺氧，对化疗药物的敏感度下降，这限制了抗癌化疗的疗效，使每个肿瘤细胞充分暴露在细胞毒性药物中，产生最大的细胞毒性效果。正常化肿瘤血管可以改善肿瘤血管壁的结构和外周细胞的功能，如果能抵抗肿瘤细胞入侵的肿瘤微环境正常化，肿瘤间质压力就会降低，从而消除诱导肿瘤细胞淋巴转移的动力因子。9，肿瘤血管结构正常，-winkle RF，cancer cellJ. 2004；6333690553-563。10，血管周细胞范围增加(-SMA)，cancercell 19，31-44，神经18，2011，肿瘤血管结构正常化，11，肿瘤血管功能正常化，JainRK，science，2005，307 (5706) :558-62，12，Cancercell 19，31-44，January 18，2011，缺氧细胞比例减少(PIMO)，肿瘤血管功能正常化，13，提高肿瘤血管结构正常化，肿瘤血管功能正常化，肿瘤血管功能正常化，放疗，化疗的敏感度，14、抗血管治疗促进血管正常化机制，抑制VEGF信号通路？Ang-1的升高和基质金属蛋白酶的激活会跨血管产生NO梯度吗？抑制g蛋白信号传递调节因子5(Rgs5)，适当利用抗血管生成因子和血管生成抑制因子之间的平衡，使肿瘤的血管系统正常化。血管抑制因子占优势的话，血管退行性变，甚至肿瘤也会下沉。这种动态变化机制尚未查明。winkle RF，et al.cancercell，2004，6 (6) :53-563 kashiwa GIS，et al.natmed，2008，14 (3) 33，15，肿瘤“血管正常化”测试标准，氧分压降低组织间质压力，减少血管通透性，血管基底膜增厚血管周围细胞覆盖增加缺氧细胞比例，jclin oncol，2005，23(31)3360136-8139。16，用贝伐坦抗(Avastin)、抗vegf的人化抗体(IgG1)Avastin和5- fluorouracil为基础的化疗进行的结直肠癌患者的初级治疗，大大延长患者的生存期(2004，美国FDA)ava，17，Willett研究，针对局部晚期直肠癌患者的术前新辅助化疗治疗方案-贝伐单抗(5mg/kg，每两周)1周后5-FU方案和放疗3个周期，7-9周后手术评估疗效-PET，血液循环的内皮祖，18，研究结果显示，肿瘤明显减少，肉眼看肿瘤第12天肿瘤的血液量，血管密度下降，柱状细胞复盖血管的比例增加，IFP评价-贝伐单电阻修剪肿瘤血管，使残留肿瘤血管在结构和功能上正常化。19，20、内皮抑素(endo)，内源性血管生成抑制因子，胶原的剪切分节；内皮细胞是内皮细胞，不会引起骨髓抑制或胃肠反应，对正常组织的副作用极小。内皮抑素可以阻断多种血管生长因子引起的血管生成。肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不容易产生耐药性。黄gc、chenlb。cancerbiotherradiopharm，2008，23 (5) 3336661-668，21，重组人内皮抑素-内皮抑素不是单纯的内皮抑素，在ES母体中添加了9个氨基酸，新的内皮抑素提高了ES稳定性，延长了半衰期，还增加了生物活动。与国外Endostatin样品相比，恩的纯度大大提高。，22，银度-实验研究，动物实验表明，恩度抑制效果是恩他汀(2006，Folkman)光谱的2倍以上抑制活性(SPC-A4肺腺癌，Hela宫颈癌，SGC7901胃癌，SGC7901胃癌)，23，桂春黄龙邦辰，建康霉素，恩能显着降低Lewis肺癌微血管密度，体内研究：24，恩度：血管密度和直径正常化，control，D1，D5，D7，d9，25，恩惠为Lewis肺癌组织微血管细胞膜的胶原，GuichunHuang，Jcancerresancoldoi 10.1007/s 0032-010-0770-6，26，恩惠：血管结构和基底膜正常化，27，恩惠：血管周围细胞膜正常化，28，恩惠：减少肿瘤血管通透性，LLC: evalueextractiontest。29，恩是路易斯肺癌的缺氧(pimonidazole缺氧检查法)，guichunhuang，jcancerresancoldoi 10.1007/s 0032-010-0770-6，30，恩：降低缺氧细胞比例，31，恩惠：细胞内PO2，32，LLC:100，恩惠：肿瘤缺氧的动态变化，33，恩对化疗的敏感作用，Lewislungcarcinoma，初始体积 100mm3。34，恩对化疗的敏感作用，35，D1，5，10-CT灌注成像的各参数比较，恩惠血流和血管表面通透性实验。36，D1，5，10-CT灌注成像BF和PS曲线，银度治疗D1，5，10CT灌注成像BF曲线(ml/100g/min)，恩典治疗D1，5，10CT，37，恩典应用：案例简介1，38、案例介绍1、恩惠前肺内转移使用、恩惠使用后肺内转移灶、39，病例介绍1，使用恩惠后肝脏病变，40，病例介绍1-评价，该患者在多途径治疗后化疗无效，随着状态的逐步推进，肿瘤细胞基因的高不稳定性，使肿瘤细胞对治疗有抵抗力，在进一步治疗中遇到了很大困难。在这种情况下，化学疗法并行银岛，说明银岛在治疗过程中发挥了重要作用。银岛是血管内皮细胞抑制剂，因为内皮细胞有很稳定的基因，变异率很低，对血管内皮细胞比直接给肿瘤细胞注射更有效。结果证实，恩惠也适用2个周期，如果病变减少，有效抑制肿瘤生长，同时毒性下降，安全性好，临床应用可能性高。41，案例介绍2，42，案例介绍2，使用恩惠前后CT膜比较，43，病例介绍2-评价，患者以前接受过多种程序治疗，结果副作用太多，或状态进行，临床副作用微弱，不耐受，方案1个周期，治疗2个周期后4月12日探讨肺ct:双肺结节减少到1.0cm，继续用该方案治疗，3个周期后5月10日再次探讨肺CT:结节大小相同，但这表明恩惠与化疗结合，肿瘤抑制效果好，临床应用可能性高。病变的小空洞形成证明，恩与化疗相结合，减少了肿瘤负荷，出现了与其他靶向药物(索拉维，格列威，AVASTIN)类似的临床迹象。44，senitiveticosherapyorradiotherapy，janrk.science.2005，307，58-62。恩惠促进肿瘤血管正常化，黄g，chenl . jcancerresancol . 2010；136 (8) :11-11。45，恩惠的合理使用，在血管下沉之前修复异常肿瘤血管系统，使肿瘤血管正常化，将氧气和药物更有效地输送到肿瘤细胞，提高放射治疗和化疗的敏感度的评价。有抗血管新生治疗，有使异常血管结构和功能正常化的潜力，改善肿瘤的微环境，结果提高抗肿瘤效果，抑制肿瘤转移。正常化的血管结构更稳定，通透性降低(包括完整的胶原蛋白和周围细胞)。46，银岛治疗后可以产生特定的“时间窗口”。此时肿瘤血管暂时正常化，可以同时采用放射疗法和化学疗法，起到协同作用。抗血管新生药物及放射治疗和化疗并行的治疗方法必须明确表明血管开始正常化的时间开始到结束的正常化时间。正常化时间窗口短，可逆，与肿瘤类型，部位相关。评估，47，评价，恩惠可以在肿瘤血管严重退化之前修剪未成熟的血管，改善剩余血管的完整性和功能，使血管网的结构正常化，降低透明度(有完整的胶原蛋白和周细胞包)。肿瘤血管结构的变化伴随着功能的变化。血管正常化时，组织间隙水压IFP降低，药物渗入肿瘤的情况增加。48，Rh-endostatin平衡血管生成促进因子和抑制因子(LLC，day1-3)，肿瘤生成血管结构改善肿瘤缺氧状态(LLC，day5-6)，肿瘤对化学放射治疗敏感，肿瘤对血管耐药136 (8) :11-11。49，康莱特(律动甘油三酯)，抗肿瘤作用机制，酶表达水平调节，基因表达调节，核转录因子，对新生血管生成的耐受，肿瘤细胞因子调节，增殖抑制和诱导细胞凋亡，50，抑制肿瘤细胞增殖，conret抑制细胞周