甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病,(thyroid-associatedophthalmopathy,TAO),是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害。甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等。甲状腺相关眼病的命名由A.P.Weetman在1991年提出。TAO绝大部分由Graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO。目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名。,流行病学,甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO。,病因与发病机制,一、遗传因素：各方研究多从Graves病着手。(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与其紧密连锁。(二)特异基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLABw46为GD易感基因(二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。,病因与发病机制,二、免疫因素(一)共同抗原学说：甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。TAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。,病因与发病机制,(二)眼外肌抗原眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黄素蛋白Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多。GD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。,病因与发病机制,(三)细胞免疫至少有三种细胞参与了这一过程B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。TAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼。,病因与发病机制,三、环境因素吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-的作用下增强HLA-II型分子的表达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。,临床表现,在临床上，TAO的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群。TAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。,临床表现,(一)眼睑退缩、下落迟缓当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征。TAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。,临床表现,(二)眼球突出眼球突出也是TAO患者常见体征之一。不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观。,临床表现,(三)软组织受累眼睑充血肿胀球结膜充血水肿泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿眼眶软组织肿胀引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。,临床表现,(四)眼外肌受累受累较多的依次是下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见。眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限。眼外肌增厚，患者多主诉复视。复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现。,临床表现,(五)角膜受累TAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。,临床表现,(六)视神经病变视神经病变是TAO的继发性改变，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。本病变进展较缓慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。,TAO分级(),美国甲状腺学会1977年，NOSPECS标准,1969年Weerner最早提出,TAO分级(),Ophthalmologica,Basel197:75-84,1988,TAO病情严重度评估标准,注：眼球突出度是突眼计或CT/MRI的测量结果，不同人种突眼度不同，通常认为超过正常中间值间4mm以上为异常。歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续性存在:眨眼时发生；持续性存在复视；阅读时发生。严重的TAO眼病：至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度+两种轻度表现。,2006年EUGOGO,TAO病情严重度评估标准,2008年EUGOGO严重性分级及治疗的最新建议,TAO临床活动度评分(CAS)表(),1989年Mourist提出4分,TAO临床活动度评分(CAS)表(),1992年由美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲特设专家咨询委员会（AdHOC委员会）推荐，3分,实验室检查,甲状腺功能：血清TT3，TT4，FT3，FT4；同时检测TSH。甲状腺自身抗体：TgAb，TPOAb，TRAb。眼外肌自身抗体:线粒体琥珀酸脱氢酶黄素蛋白亚基(抗Fp亚基)、G2S和肌钙蛋白等抗原抗体。G2S抗体及抗眼肌抗体在TAO患者激素治疗无效时水平不降低，在治疗有效者复发时水平再次升高，提示抗眼肌抗体(EMAb)及G2SAb可作为激素治疗无效及复发的预测指标。炎性因子的检测：GAG，IL-6。GAG在活动性眼病患者血浆和尿中水平升高，免疫抑制治疗则可降低其水平。IL-6在活动性TAO患者血液中水平显著升高，经有效治疗，IL-6可明显下降。,超声检查,A超A型超声可精确地测量眼肌的厚度，为甲状腺相关性眼病提供定量诊断依据。A超提示眼肌厚度增加，此时进行药物治疗，可取得较好的疗效。当疾病进入静止期，眼外肌纤维化，A超提示眼外肌厚度不变或减小，可根据情况选择手术治疗。只是A超很难直观的分析肌肉间的关系，和软组织的情况，,超声检查,B超B型超声可形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，可以较准确地判断病变的组织结构。对甲状腺相关眼病患者来说，眼外肌增粗临床上只能确诊12，但B超声波检出率是95。B型超声检测眼外肌厚度，可重复性好，操作简单，病人容易接受。B型超声的缺点是根据图象进行人工定位测量，缺乏客观的检查标准，存在更多的人为因素，结果准确性和可重复性稍差。,CT检查,CT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构，是TAO的一种简单有效的常规检查。TAO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。典型特征还有脂肪水肿，眶隔前突等，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压，眶骨改变等。眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化。,MRI,MRI也是观察眼外肌很有价值的方法，且软组织分辨率明显高于CT。MRI可表现出眼睑、泪腺、提上睑肌等软组织体积增厚，以及视神经轴受压迫、局部水肿等。MRI影像对TAO的诊断已不仅仅局限于眼外肌的形态学改变，而更多的是研究眼外肌信号的改变。T2时间延长表示其含水量高，为急性期；T2时间缩短则表明其含水量少，即纤维化期。MRI可以作为TA0球后放射治疗疗效预测的重要手段，信号强度比值愈高，疗效愈好。,生长抑素受体显像,是一种评价疾病活动性的新方法，可使炎症活动期眼眶组织细胞显像，有助于评判TAO的临床分期。生长抑素受体显像结果受眶内组织受体亚型及其表达量、循环中生长抑素水平的影响，当病变组织部表达可与生长抑素类似物特异结合的相应受体亚型或表达量很低时，易出现假阴性结果。,诊断,参照1995年Bartley的TAO诊断标准若患者出现眼睑退缩：只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。在排除其他原因。若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似的体征。,鉴别诊断,眼外肌肥大和/或突眼的鉴别诊断：1、Cushing综合征2、肥胖病3、眶假瘤4、特发性肌炎5、眶蜂窝织炎6、眶淋巴瘤7、脑膜瘤8、白血病9、横纹肌肉瘤10、转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）11、血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）12、系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）13、Wegener氏肉芽肿14、嗜酸性肉芽肿15、囊肿Bartalena吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性。一般支持治疗支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息。如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试。,治疗-基本治疗,甲亢的控制甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内.甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起眼外肌运动不协调，引起相应眼征。注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,最常用。用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。机制：免疫抑制作用。非特异抗炎作用：干扰T/B细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,Char提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者。(1)存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。(2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力20/80)。(3)近期(6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者。(4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。(5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,口服治疗2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d或1mg/kg*d。中国指南推荐泼尼松40-80mg/d一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者如有较好的疗效。主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5-10mg，最小维持量维持数月。治疗需要持续3-12个月。在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减量，2个月后停药。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50%。静脉用药方案，有以下几种较为常用。(1)甲基强的松龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g。(中国甲状腺疾病诊治指南2008)。(2)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，每周1次，共6周；以后改为250mg，每周1次，共6周。总剂量4.5g。(3)对于中重度TAO患者，甲基强的松龙静滴500mg，连用3d，每隔4周1次，共4次(12周)，总剂量6g。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,(4)对于重度TAO患者，甲基强的松龙静滴15mgkg，连用2d，每隔2周1次，共4次；以后改为75mgkg，连用2d，每隔2周1次，共4次。总疗程14周。合并眼眶局部放射治疗，总放射量20Gy，分10次进行，疗程2周。(5)对于重度TAO患者,甲基强的松龙静滴1000mg，连用3d，每周l次，共2次；以后改为强的松口服40mg，连用2周；然后每4周逐渐递减lOmg至20mg；再每周逐渐递减2.5mg。以上方案中，由于第二种方案总的用药剂量较少，不良反应小，治疗方式方便，且其疗效并不逊于其他剂量较大的静脉用药方案，故近期受到较多关注。但其长期疗效及复发率等数据还需进一步收集。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,静脉甲泼尼龙累计剂量10-24g可致严重急性肝损伤。其可能原因为：激素引起的剂量依赖性肝损害、免疫抑制后出现的病毒性肝炎、治疗前存在脂肪肝、以及激素撤药后免疫激活引起的免疫性肝损害。因此，建议静脉甲泼尼龙累计剂量应控制在4.5-6g(EUGOGO不超过8g)，不要快速停用激素。在治疗前须评估患者的肝脏功能、病毒指标、自身抗体等，并进行随访。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,球后注射或结膜下注射为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治疗活动期眼病。局部注射治疗疗效弱于口服治疗。,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,治疗有效定义为：在12周内出现下列三项或三项以上改变突眼度下降2mm眼睑宽度下降2mm眼压下降3mm眼直肌总宽度下降3mm凝视初始时无复视或复视等级降低视力增加,治疗-免疫调节治疗皮质类固醇,长期使用皮质类固醇，其可能的副作用有类Cushing表现，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死。因此使用前应取得患者的知情同意。,治疗-免疫调节治疗其他免疫调节剂,环孢素抑制T淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。环孢素是目前被认为较有效的药物之一。对缩小肿大的眼外肌、减轻突眼、改善视力、使眼球总积分下降有一定疗效。环孢素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物，特别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者。环孢素的主要不良反应为肝肾功能损害，副作用较大，建议治疗剂量不超过5mg/(kg*d)，并定期监测血药浓度。,治疗-免疫调节治疗其他免疫调节剂,甲氨蝶呤抗叶酸类抗代谢药物。通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断DNA的合成和细胞增殖，从而抑制T、B淋巴细胞的免疫应答所致炎症反应。副作用有轻度一过性恶心，肝细胞毒性，脱发，口腔溃疡等,治疗-免疫调节治疗其他免疫调节剂,环磷酰胺烷化类免疫抑制剂，主要杀伤增殖期淋巴细胞，抑制受免疫刺激的B、T淋巴细胞转化为淋巴母细胞，作用强且持续时间长，但抗炎效果稍差。文献报道用于治疗TAO，临床疗效明确，如配合糖皮质激素，远期疗效也较为满意。可导致骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胱炎，心脏毒性等。,治疗-免疫调节治疗其他免疫调节剂,其他霉酚酸酯、雷公藤等免疫抑制剂对TAO也有一定疗效，但尚待大规模临床试验证实。目前上述药物仅推荐作为皮质类固醇的辅助治疗，而不推荐单独使用。,治疗-静注丙种球蛋白,Kahaly报告，40例重度活动性TAO患者被随机分为泼尼松(19例，100mg/d)和静注丙种球蛋白(21例，每三周连续2天予以1g/kg)两组，维持治疗18周。结果显示，两组缓解率均为63%，静注丙种球蛋白组患者的甲状腺相关自身抗体下降水平较显著，但有患者出现发热(1例)和头痛(1例)两种不良反应。,治疗-生长抑素类似物,奥曲肽为长效生长抑素类似物，有结果表明，其作用较糖皮质激素降低TAO积分更明显，并且减轻组织炎症和改善眼肌运动障碍，减少葡萄糖胺(GAG)的生成。但近期的随机对照研究不支持生长抑素类似物用于治疗TAO。大剂量奥曲肽也可导致头痛、乏力、水肿、高血糖等反应。有学者提出，使用可结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如SOM230)可能会有一定疗效。,治疗-血浆置换法,清除或减少与本病相关的抗原、抗原抗体复合物以及某些细胞因子，还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分。目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酸胺)。一般5-8d内行血浆置换4次，置换出血浆共1OL，代之以稳定的血浆蛋白溶液。在末次置换后，加用强的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周后逐渐减至维持量，总疗程3个月。,治疗放射治疗,机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及GAGs形成减少。眶部放射治疗，累计剂量通常为20Gy，分成10次剂量在2周期间完成，是最常使用的方法；也可以每天2Gy在20周内完成，有效且易于耐受。糖尿病、高血压视网膜病变者是眶照射治疗的禁忌症，威胁视力TAO(DON)患者并不