产品共线风险评估方案

页码：页码：1/17 -产品共线风险评估报告 工艺员起草/日期 设备员起草/日期 车间主任审核/日期 设备部经理审核/日期 质保部 QA 审核/日期 制造部总监审核/日期 质保部总监审核/日期 总经理批准/日期 文件信息文件信息 Document Information: 文件名称文件编号版次/版本执行日期 -产品共线风险评估报告VR-HC-6-26002-F-1301第一版/F 版 页码：页码：2/17 目 录 1.评估概述.3 2.评估目的.3 3.评估依据.3 4.评估小组.3 5.产品信息.3 6.生产共用设备评估.6 7.共用设备生产清洗验证评估.8 8.生产共线潜在风险分析.13 9.评估总结论.18 页码：页码：3/17 1.评估概述评估概述 1.1 -现有 A、B、C3 个生产品种。 1.2 评估共分三个部分： 1.2.1 生产用设备评估：对生产共用设备进行评估，确定共用设备能够满足该品种生产要求。 1.2.2 设备清洗评估：对各产品间生产共用设备的清洗进行评估，确定清洗后的设备能满足各品种生产 要求，不会产生交叉污染。 1.2.3 生产过程风险评估：对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，确定通过相关控制措施能将风 险降至最低。 2.评估目的评估目的 通过对 A、B、C3 个生产品种共线风险评估，证明 A、B、C3 个产品相互之间产生影响；同时对生产 过程中潜在的风险因素进行分析评估，通过相关控制措施将风险降至最低。 3.评估依据评估依据 药品生产质量管理规范 ICH Q9 风险评估管理 EUGMP 附录 20 质量风险管理要求 本公司标准操作规程 4.评估小组评估小组 4.1 评估领导小组 小组成员职 责人员 组 长评估报告的批准总经理 组 员评估报告的审核制造部总监、质保部总监、车间主任、设备部经理 4.2 评估实施小组 小组成员职 责人员 组 长评估报告的审核车间主任、质保部 QA 组 员评估报告的起草、实施车间管理人员、QA 5.产品信息产品信息 5.1 产品概述 5.1.1 品名：A 5.1.2 化学名：双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸 页码：页码：4/17 5.1.3 分子式： 5.1.4 结构式： 5.1.5 分子量： 5.1.6 性状：应为微黄色至黄色结晶性粉末；有微臭。应在 0.1mol/L 磷酸盐缓冲液中略 溶，在水、乙醇、乙醚中不溶。比旋度应为-58-66。 5.1.7 酸度：pH 值应为 2.54.5。 5.1.8 作用及用途：口服头孢类抗生素。 5.2.1 品名：C 5.2.2 化学名：（ 5.2.4 结构式： 5.2.5 分子量：557.61 5.2.6 性状：应为类白色至淡黄色结晶型粉末；无臭；味苦 5.2.7 作用及用途： 5.3.1 品名：B（Cefcapene pivoxil hydrochloride） 5.3.2 化学名：7-（Z）-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-2-烯酰胺基-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮 杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸 2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐 5.3.3 分子式：C23H29N5O8S2.HCl.H2O 5.3.4 结构式： HCl H2O 5.3.5 分子量：622.11 5.3.6 性状：白色或淡黄色结晶性粉末。有微微的特殊气味 ，极易溶于二甲基甲酰胺和甲醇，略溶于乙 醇，微溶于水。 5.3.7 作用及用途：抗生素类药。 5.4 生产共用设备一览表 序号名称型号设备编号生产品种岗位备注 B7 位缩合 1搪玻璃反应釜1000LRE-01 A取代 化工区 A脱保护 2搪玻璃反应釜2000LRE-04 C缩合 化工区 3搪玻璃反应釜2000LRE-05A取代、水解化工区 页码：页码：5/17 4搪玻璃反应釜2000LRE-06A环合、保护化工区 A氯代 5搪玻璃反应釜2000LRE-07 C缩合 化工区 A精制 6搪玻璃反应釜300LRE-09 C精制 化工区 7搪玻璃反应釜500LRE-14B7 位缩合、4 位缩合、脱保护化工区 A氯代 8搪玻璃反应釜2000LRE-15 C取代 化工区 A缩合-1 9搪玻璃反应釜2000LRE-16 C纯化 化工区 B碘代、4 位缩合 A缩合-210搪玻璃反应釜2000LRE-17 C纯化 化工区 A精制 11精制析晶釜1000LRE-18 C精制 洁净区 12搪玻璃反应釜200LRE-19C保护、碘代工序化工区 13搪玻璃反应釜500LRE-20B水解、4 位缩合、脱保护化工区 14搪玻璃反应釜200LRE-21B碘代、4 位缩合、脱保护化工区 C缩合、纯化 15热风干燥箱CT-C-0DE-01 B7 位缩合 化工区 16真空干燥箱FZG-15DE-05A缩合-1、脱保护化工区 B精制 C精制17真空干燥箱FZG-非DE-06 A精制 洁净区 B水解、4 位缩合、成盐 18真空干燥箱FZG-15DE-08 A缩合-2 化工区 B7 位缩合、4 位缩合、成盐 19离心机PSB800CT-01 A缩合-1、缩合-2、脱保护 化工区 20离心机PSB1000CT-03A环合、保护、水解化工区 B脱保护 21旋转蒸发器 R2002K- 1（E） EV-02 C碘代 化工区 6.生产共用设备评估生产共用设备评估 页码：页码：6/17 6.1 评估原因 -现有 A、B、C3 个生产品种存在设备共用，因此，需要对生产共用设备进行确认，以确定设备能满足 A、B、C3 个生产品种生产要求。各设备性能评估详见下列设备验证信息表中验证文件。 6.2 设备验证信息表 序号设备名称设备编号验证文件名称验证文件编号 1搪玻璃反应釜RE-011000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24000-F1-1303 2搪玻璃反应釜RE-042000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24023-F-1102 3搪玻璃反应釜RE-05 搪玻璃反应釜设备再验证报告（RE- 05） VR-HC-6-24003-F1-1203 4搪玻璃反应釜RE-06 搪玻璃反应釜设备再验证报告（RE- 06） VR-HC-6-24004-F1-1303 5搪玻璃反应釜RE-072000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24024-F-1102 6搪玻璃反应釜RE-09 搪玻璃反应釜设备再验证报告（RE- 09） VR-HC-6-24013-F1-1303 7搪玻璃反应釜RE-14反应釜验证报告VR-6-20045-E-1001 8搪玻璃反应釜RE-152000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24027-F-1102 9搪玻璃反应釜RE-162000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24028-F-1102 10搪玻璃反应釜RE-172000L 搪玻璃反应釜系统再验证报告VR-HC-6-24029-F-1102 11精制析晶釜RE-18精制析晶釜设备再验证报告（RE-18）VR-HC-6-24014-F1-1303 12搪玻璃反应釜RE-19反应釜验证报告VR-6-20035-E-0901 13搪玻璃反应釜RE-20反应釜验证报告VR-6-20046-E-1001 14搪玻璃反应釜RE-21反应釜验证报告VR-6-20047-E-1001 15热风干燥箱DE-01热风循环干燥箱再验证报告VR-HC-6-24031-F-1102 16真空干燥箱DE-05真空干燥箱再验证报告（DE-05）VR-HC-6-24012-F1-1303 17真空干燥箱DE-06 低温真空干燥箱系统再验证报告 （ DE-06） VR-HC-6-24017-F-1203 18真空干燥箱DE-08 FZG-15 真空干燥箱再验证报告（DE- 08） VR-HC-6-24001-F-1202 19离心机CT-01 平板式离心机设备再验证报告（CT- 01） VR-HC-6-24008-F1-1304 20离心机CT-03 LB1000 平板密闭离心机设备再验证报 告（CT-03） VR-HC-6-24026-F-1202 21旋转蒸发器EV-0220L 旋转蒸发器再验证报告VR-HC-6-24032-F-1102 6.2 上述设备均进行了设备验证，设备性能能够达到产品生产过程中工艺要求的设备参数范围。 页码：页码：7/17 6.3 结论： 结论人/日期： 审核人/日期： 7.共用设备生产清洗验证评估共用设备生产清洗验证评估 7.1 评估原因 同一设备生产的同产品不同中间体以及不同产品都需做清洗验证，需要对生产结束后设备的清洗效果 进行评估，确保不会产生交叉污染。 7.2 车间生产品种及其批量等信息 7.2.1 A 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 （kg） 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1A 中间体354.0159.1462%氢氧化钠溶液易溶 2A 中间体383.2193.5862%氢氧化钠溶液易溶 3A 中间体150.0215.2372%氢氧化钠溶液易溶 4A 中间体362.4699.86452%氢氧化钠溶液易溶 5A 中间体313.2671.80432%氢氧化钠溶液易溶 6A 中间体128.4880.04522%氢氧化钠溶液易溶 7A 中粗品63.2395.42142%氢氧化钠溶液易溶 8A 成品58.0395.42142%氢氧化钠溶液易溶 7.2.2C 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 （kg） 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1C 中间体11.73318.05122%氢氧化钠溶液易溶 2C 中间体8.4427.46152%氢氧化钠溶液易溶 3C 中间体6.0258.0662%氢氧化钠溶液易溶 页码：页码：8/17 4C 中间体10.3557.61212%氢氧化钠溶液易溶 5C 粗品7.15557.61212%氢氧化钠溶液易溶 6C 成品6.5557.61212%氢氧化钠溶液易溶 7.2.3B 产品批量信息 序号产品名称 最小批量 （kg） 分子量含碳数清洁溶剂在清洗溶剂中的溶解性 1B 碘代甲基特戊酸酯13.5242.0662%氢氧化钠溶液易溶 2B 羟酸9.75230.182%氢氧化钠溶液易溶 3B7-位物20.3553.5222%氢氧化钠溶液易溶 4B4-位物8.1667.6282%氢氧化钠溶液易溶 5B 游离碱4.5567.5232%氢氧化钠溶液易溶 6B 粗品4.5622.11232%氢氧化钠溶液易溶 7B 成品4.05622.11232%氢氧化钠溶液易溶 7.3 设备清洗评估 参照验证指南，清洗水的 TOC 为 1010-6时，可以确认设备清洗干净，故通过计算各产品允许的残留 限度，并与清洗水的 TOC 值进行比较，确定本次验证的合格标准。 7.3.1 活性残留评估： a. 活性残留限度 L1：10 ppm b. 活性残留限度 L2 c. 据验证指南“原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于 0.1%”，故设备中总残留物限度=最小批 产量0.1%。 d. 活性残留允许限度计算公式： L2=（最小批产量0.1%碳原子量含碳数)（分子量清洗溶剂量） c. 根据以上各项的评估结果，取最小值作为清洗验证的合格标准。 7.3.2 评估结果：活性残留计算结果 L2与 L1（10 ppm）的比较 待清洗产品 设备编号产品名称 下批产品 最小批量 SBS(mg) 含 C 数分子量 清洗剂 体积(L) TOC 限值 L2(ppm 即 mg/L) TOC 合格 标准(ppm 即 mg/L) A 中间体6159.14320.3 RE-01 B7-位物 20.3106 22553.5 500 19.4 10 RE-04C 中间体8.410615427.4610003.53.5 页码：页码：9/17 A 粗品14395.423.5 A 中间体6159.14131.7 RE-05 A 中间体 291.2106 43671.8 1000 223.7 10 A 中间体45699.8658.5 RE-06 A 中间体 150106 7215.23 1000 115.7 10 C 中间体15427.463.5 RE-07 A 中间体 8.4106 6193.58 1000 142.5 3.5 A14395.4218.4 RE-09 C 6.5106 21557.61 150 19.5 10 B7-位物22553.58.6 B4-位物28667.69.1RE-14 B 游离碱 4.5106 23567.5 250 8.8 8.6 C 中间体21557.614.6 RE-15 A 中间体 10.3106 6193.58 1000 3.8 3.8 C 粗品21557.613.2 RE-16 A 中间体 7.15106 52880.04 1000 5.0 3.0 C 中间体21557.613.2 B4-位物28667.603.6 B 碘酯6242.062.1 RE-17 A 中间体 7.15106 52880.04 1000 91.0 2.1 A14395.425.5 RE-18 C 6.5106 21557.61 500 5.8 5.5 C 中间体12 318.05 27.2 RE-19 C 中间体 6.0106 6 258.06 100 16.7 10 B 羟酸8230.17.5 B4-位物28667.69.1RE-20 B 游离碱 4.5106 23567.5 250 8.8 7.5 B 碘代甲基特戊酸酯6242.0613.4 B4-位物28667.622.6RE-21 B 游离碱 4.5106 23567.5 100 21.9 10 B7-位物22553.534.1 C 中间体15427.4630.1DE-01 C 粗品 8.4106 21557.61 100 32.31 10 DE-05A 中间体63.210652880.04100448.110 页码：页码：10/17 A 中间体14395.42268.5 A14395.4234.4 C21557.6136.6DE-06 B 6.7106 23622.11 50 35.9 10 B 羟酸8230.118.8 B4-位物28667.622.6 B 粗品23622.1120.0 DE-08 A 中间体 4.5106 1252 100 31.9 10 B7-位物22553.521.5/43.0 B4-位物28667.622.6/45.3 B 粗品23622.1120.0/40.0 A 中间体52880.0432.0/63.8 CT-01 A 中间体 4.5106 14395.42 100 19.1/38.2 10 A 中间体7215.23585.4 A 中间体45699.861157.3CT-03 A 中间体 150.0106 43671.80 100 1152.1 10 B 游离碱23567.5218.9 EV-02 C 中间体 4.5106 6258.06 10 125.5 10 上述数据已将各产品的 TOC 限值及合格标准列出，下表中将各产品在各自的共用设备的清洗水检查结 果进行分析： 设备编号产品名称 TOC 限值 L2(ppm 即 mg/L) TOC 合 格 标准 (ppm 即 mg/L) 检测结果 （mg/L） 是否符合标 准 数据来源设备清洗验证报告的 文件编号 A 中间体320.32.035/2.049/2.050是 否VR-HC-6-25003-F1-1203 RE-01 B7-位物19.4 10 2.369/2.362/3.074是 否VR-6-20070-E-1001 C 中间体3.52.134/1.926/1.524是 否VR-6-20060-E-0901 RE-04 A 粗品3.5 3.5 1.715/1.741/1.730是 否VR-HC-6-25014-F-1203 A 中间体131.72.042/2.053/2.040是 否 RE-05 A 中间体223.7 10 2.070/2.083/2.083是 否 VR-HC-6-25000-F1-1205 A 中间体58.51.761/1.763/1.761是 否 RE-06 A 中间体115.7 10 2.348/2.150/2.404是 否 VR-HC-6-25018-F-1202 页码：页码：11/17 C 中间体3.52.398/1.850/1.775是 否VR-6-20061-E-0901 RE-07 A 中间体142.5 3.5 2.084/2.019/2.064是 否VR-HC-6-25001-F1-1204 A18.42.153/2.394/2.360是 否VR-HC-6-25008-F-1205 RE-09 C19.5 10 2.581/1.856/2.294是 否VR-6-20053-E2-0903 B7-位物8.62.436/3.308/3.370是 否 B4-位物9.12.504/2.678/3.461是 否RE-14 B 游离碱8.8 8.6 3.650/4.141/2.660是 否 VR-6-20071-E-1001 C 中间体4.61.860/1.586/1.523是 否VR-6-20064-E-0901 RE-15 A 中间体3.8 3.8 2.334/2.321/2.337是 否VR-HC-6-25015-F-1203 C 粗品3.21.587/1.849/1.346是 否VR-6-20064-E-0901 RE-16 A 中间体5.0 3.0 2.313/2.316/2.330是 否VR-HC-6-25016-F-1203 C 中间体3.21.893/1.751/1.400是 否VR-6-20066-E-0901 B4-位物3.60.489/0.451/0.877是 否 B 碘酯2.10.908/0.865/0.881是 否 VR-6-20066-E1-1002RE-17 A 中间体91.0 2.1 2.031/2.073/2.078是 否VR-HC-6-25002-F1-1205 A5.52.315/2.295/2.280是 否VR-HC-6-25012-F-1205 RE-18 C5.8 5.5 2.599/2.286/2.146是 否VR-6-20057-E2-0903 C 中间体27.22.416/2.000/1.821是 否 RE-19 C 中间体16.7 10 1.761/1.814/1.513是 否 VR-6-20067-E-0901 B 羟酸7.53.883/3.698/2.798是 否 B4-位物9.12.564/2.518/2.355是 否RE-20 B 游离碱8.8 7.5 2.191/2.293/2.283是 否 VR-6-20072-E-1001 B 碘代甲基特 戊酸酯 13.42.159/2.211/2.148是 否 B4-位物22.62.201/2.146/3.054是 否 RE-21 B 游离碱21.9 10 3.125/3.171/2.486是 否 VR-6-20073-E-1001 B7-位物34.15.552/4.964/4.828是 否VR-6-20069-E1-1002 C 中间体30.12.731/2.245/2.623是 否DE-01 C 粗品32.31 10 2.256/2.010/1.775是 否 VR-6-20069-E-0901 A 中间体448.12.237/2.232/2.221是 否 DE-05 A 中间体268.5 10 2.480/2.341/2.414是 否 VR-HC-6-25010-F-1204 A34.42.317/2.302/2.301是 否VR-HC-6-25013-F-1206 C36.62.273/2.613/2.306是 否VR-6-20058-E2-0903DE-06 B35.9 10 4.762/4.907/4.803是 否VR-6-20058-E3-1004 DE-08B 羟酸18.8103.869/3.522/3.121是 否VR-6-20079-E-1001 页码：页码：12/17 B4-位物22.63.850/3.744/2.981是 否 B 粗品20.02.966/2.965/3.110是 否 A 中间体31.92.329/2.299/2.320是 否VR-HC-6-25017-F-1203 B7-位物21.5/43.01.522/1.338/2.003是 否 B4-位物22.6/45.31.547/1.874/2.207是 否 B 粗品20.0/40.02.659/2.656/3.604是 否 VR-6-20056-E2-1003 A 中间体32.0/63.82.291/2.290/2.292是 否 CT-01 A 中间体19.1/38.2 10 1.765/1.773/1.766是 否 VR-HC-6-25011-F-1205 A 中间体585.41.816/1.866/2.130是 否 A 中间体1157.32.054/2.052/2.064是 否CT-03 A 中间体1152.1 10 2.082/2.080/2.066是 否 VR-HC-6-25005-F1-1202 B 游离碱218.92.971/2.890/3.058是 否VR-6-20068-E1-1002 EV-02 C 中间体125.5 10 1.787/1.849/1.568是 否VR-6-20068-E-0901 各产品在共用设备中的清洗水均在合格范围内，故共用设备再各产品使用完之后按照清洗标准规 程清洗均能够清洗合格，避免了产品之间交叉污染的风险。因 C 及 B 均在生产验证之后未生产，之前 进行的各类清洁验证已过有效期，待有生产计划后，再次进行清洗等相关再验证活动，证明按照共用 设备的清洁方法进行清洁，能够到 TOC 合格标准，避免产品间的交叉污染。 7.4 评估结论： 评估人/日期： 审核人/日期： 8.生产共线潜在风险分析生产共线潜在风险分析 通过分析车间生产过程中，各产品及产品内部产生影响的风险因素进行评估 8.1 评估过程： 对车间生产过程中的“人员、设备、物料、环境、SOP”等方面进行风险识别，通过风险分析和评价，采 取一定改进措施将高风险项目控制在可接受范围内。 8.2 评估工具 本次风险评估采用 FMEA（故障模式与影响分析）模式进行风险分析：确定风险的 S 值（对产品质量 影响的严重程度） ，O 值（该风险发生的概率） ，D 值（风险检测的难易程度） ，最后计算风险的 RPN 页码：页码：13/17 值进行风险评定（风险指数 RPN=SOD） 。 SOD 值与 RPN 值表： 严重程度 S S 值判定评定标准 5高度危险 1.对产品质量产生不良影响 2.对患者造成损害 3.对公司员工造成损害 4.其他可能的对产品质量或人员的损害 4非常危险 1.物料混入其他物料中 2.可能使人员产生过敏反应 3危险 1.可能影响产品质量，使部分物料报废 2.可能造成其他经济损失 2轻度危险 1.对生产有影响，但不会造成重大损失 2.需额外进行清洁 3.对人员有影响，但不影响健康 1无或微小即使发生，对产品质量、人员健康、经济等没有影响 发生概率 O O 值判定评定标准 5基本确定 1.每天或每次进行相关活动都会发生 2.发生的概率单次事件中超过 1/2 4高 1.每月都发生 2.发生概率1/10 3中 1.每季度都会发生 2.发生概率1/100 2低 1.一到五年内发生一次 2.发生概率1/1000 1基本不会 1.五年以上发生一次 2.发生概率1/1000 发现能力 D D 值判定评定标准 5完全不确定发生后不能或无法或很少能够检测到 4非常低当患者或员工健康受到不良影响时才能发现 3中等当成品生产完成或人员有不适时才能发现 2高在产生任何不良影响前就可以被发现 1几乎肯定在每个阶段、每个工序、每个步骤都可以被发现 风险指数 RPN RPN判定采取措施 110低风险可以接受，不必采取额外措施 页码：页码：14/17 1130中等风险可以接受，如可能，可以采取一些控制措施 31 以上高风险需立即采取应急措施，并且立即制定、实施有效的永久性控制解决措施 VR-HC-6-502-26002-F-1301 页码：页码：15/17 8.3 风险识别、风险分析、风险评价 序号潜在风险可能的风险目前的控制措施 是否发生过 相关偏差 SODRPN 1车间虫鼠害控制不到位各产品之间交叉污染 依据“虫鼠害控制/ HC-3-01002-F1”在 车间进出的位置设置挡鼠板，门窗设置 纱窗 否2112 2化工区生产过程中没有醒目的标识 操作人员辨识不清，引起 生产事故 在生产区设置醒目的标识否1111 3生产结束后，精烘包排风口清洁不到位 影响精烘包内部环境，污 染其它产品 生产结束后，按照“洁净区清洁管理规 程/ HC-3-01005-F2”进行清场 否22312 4生产结束后，设备清洁不到位污染其它产品 生产结束后，按照相应的清洗操作规程 清洗设备 否22520 5 生产结束后，使用的公共生产用工器具 清洁不到位 污染其它产品 生产结束后，按照“洁净区清洁管理规 程/ HC-3-01005-F2”清洗生产用工器具 否31515 6生产过程中，岗位操作人员脱岗造成生产事故 按照“生产工艺文件及记录的管理规程/ HC-3-00001-F2”生产过程中，实行双人 复核制度 否3113 7 生产操作人员对设备管道走