第十二章-传染与免疫

第十二章传染与免疫,传统的免疫概念：机体抵抗病原微生物的能力，即抗传染免疫。免疫(immunity)：生物体能够辩认自我与非自我，对非我做出反应以保持自身稳定的功能。机体的免疫反应不是单纯对病原微生物特有的反应，而是机体对“自己”与“非己”识别的普通性生物学现象，根据这一观点可将现代免疫学概念归纳为3点：,1、免疫防护是传统的以预防传染病为主的免疫作用。2、免疫自稳是在细胞水平上维持和保护机体的生理平衡和稳定。3、免疫监督是识别和排除机体内由各种原因产生的变异细胞。免疫是机体“识别“和排除抗原异物的一种保护性反应，在正常情况下对机体有利，在异常情抗下可能有害。,现代免医学的概念：,第一节传染的机理,一、传染与传染病,传染病：由有生命力的病原体引起的疾病，与由其它致病因素引起的疾病在本质上是有区别的。病原微生物，或病原体：寄生于生物(包括人)机体并引起疾病的微生物传染，又称感染：机体与病原体在一定条件下相互作用而引起的病理过程。,疾病,非传染性疾病,传染性疾病,二、决定传染结局的因素,（一）病原体1、毒力（1）侵袭力吸附和侵入能力繁殖与扩散能力对宿主防御机能的抵抗能力（2）毒素2、数量3、侵入门径（二）宿主的免疫力（三）环境因素,（1）侵袭力(invasiveness)：病原菌突破宿主防线，并能于宿主体内定居、繁殖、扩散的能力，称为侵袭力。,（一）病原体1.毒力，又称致病力。表示病原体致病能力的强弱。对细菌而言，包括吸附、侵入、定植、扩散、抵抗、毒素等因素,吸附和侵入能力：细菌通过具有粘附能力的结构，如革兰氏阴性菌的菌毛，粘附于宿主的呼吸道、消化道及泌尿生殖道粘膜上皮细胞的相应受体，于局部繁殖，积聚毒力或继续侵入机体内部。,在原处生长繁殖并引起疾病：霍乱弧菌,侵入细胞内生长繁殖并产生毒素，使细胞死亡，造成溃疡：痢疾志贺氏菌,通过粘膜上皮细胞或细胞间质侵入表层下部组织或血液中进一步扩散：溶血链球菌,淋病奈瑟氏球菌：菌毛可使其吸附于尿道粘膜上皮的表面而不被尿液冲走；变异链球菌、乳杆菌：牙齿表面粘连成菌班，造成龋齿。,繁殖与扩散能力通过水解性酶类（透明质酸酶、胶原酶、链激酶等），使组织疏松、通透性增加，有利于病原菌扩散。,B、致病性葡萄球菌产生的血浆凝固酶有抗吞噬作用；C、分泌一些活性物质如溶血素，抑制白细胞的趋化作用；D、具抵抗在吞噬细胞内被杀死的能力，能在吞噬细胞内寄生；,对宿主防御机能的抵抗能力A、细菌的荚膜和微荚膜具有抗吞噬和体液杀菌物质的能力，有助于病原菌于在体内存活，例如肺炎球菌的荚膜。,（2）毒素(toxin),细菌毒素按其来源、性质和作用的不同:,病原细菌，主要是一些革兰氏阳性菌，在生长过程中合成并分泌到胞外的毒素，如破伤风痉挛毒素、白喉毒素等；也有存于胞内当细菌溶解后才释放的，如痢疾志贺菌的肠毒素。,外毒素（exotoxin）：,外毒素,内毒素,特点：,通常为蛋白质，抗原性强；可选择作用于各自特定的组织器官；不同病原菌产生的外毒素不同，所引起的症状也不同；其毒性作用强，但毒性不稳定，对热和某些化学物质敏感。,类毒素（toxoid）和抗毒素（antitoxin）：利用外毒素对热和某些化学物质敏感的特点，用0.3-0.4%甲醛处理，使其毒性完全丧失，但仍保持抗原性，这种经处理的外毒素为类毒素，常用来预防注射。也可用类毒素注射动物（如马），以制备外毒素的抗体，称为抗毒素，作治疗用。,内毒素（endotoxin）革兰氏阴性菌的细胞壁物质，主要成分是脂多糖(LPS)，于菌体裂解时释放；作用于白细胞、血小板、补体系统、凝血系统等多种细胞和体液系统，引起发热、白细胞增多、血压下降及微循环障碍，有多方面复杂作用；但相对毒性较弱；各种革兰氏阴性菌的内毒素作用相似，且没有器官特异性。,外毒素与内毒素的比较,*1mg肉毒毒素纯品可杀死2亿只小鼠或一百万只豚鼠，中毒的死亡率几近100%，但及时注射抗毒素及对症治疗可使之降低。1mg破伤风毒素可杀死100万只小鼠，1mg白喉毒素可杀死1000只豚鼠。,2.病原体数量不同病原体引起宿主致病所需的数量是不同的。伤寒沙门氏菌：108-109个/宿主霍乱弧菌：106个/宿主痢疾志贺氏菌：7个/宿主3.侵入门径消化道感染呼吸道感染泌尿生殖道感染创口感染,（二）宿主的免疫力,（三）环境因素,1.宿主环境先天：遗传素质、年龄后天：营养、精神、体育锻炼等2.外界环境自然环境：气候、温度、地理环境、季节等社会环境：社会制度、居住环境和医疗环境等,（1）隐性传染：如果宿主的免疫力很强，而病原体的毒力相对较弱，数量又较少，传染后只引起宿主的轻微伤害，且很快就将病原体彻底消灭，因而基本上不表现临床症状。,三、传染的可能结局,（2）显性传染：如果宿主的免疫力较低，或入侵病原菌的毒力较强、数量较多，病原菌很快在体内繁殖并产生大量有毒产物，使宿主的细胞和组织蒙受严重损害，生理功能异常，于是就出现了一系列临床症状。,按发病时间的长短：急性传染：病程仅数日至数周，如流行性脑膜炎和霍乱等；多为细胞外寄生物引起。慢性传染：病程往往长达数月至数年，如结核病、麻风病等。多由细胞内寄生物引起。,按照发病部位的不同局部感染（localinfection）全身感染（systemicinfection）按照发病性质和严重程度不同毒血症（toxemia）菌血症（bacteremia）败血症（septicemia）脓毒血症（pyemia）,（3）带菌状态：如果病原体与宿主双方都有一定的优势，但病原体仅被限制于某一局部且无法大量繁殖，二者长期处于僵持状态，就称为带菌状态。这种长期处于带菌状态的宿主，称为带菌者，成为该传染病的传染源，十分危险。“伤寒玛丽”：一个健康带菌者，被证实在美国有7个地区多达1500个伤寒患者都是她传染的。,伤寒玛丽的故事“伤寒玛丽”，本名叫玛丽梅伦(Marymallon)，1869年生于爱尔兰，15岁时移民美国。起初，她给人当女佣。后来，她发现自己很有烹调才能，于是转行当了厨师，每月能赚到比做女佣高出很多的薪水。玛丽对自己的处境非常满意。1906年夏天，纽约的银行家华伦带着全家去长岛消夏，雇佣玛丽做厨师。8月底，华伦的一个女儿最先感染了伤寒。接着，华伦夫人、两个女佣、园丁和另一个女儿相继感染。他们消夏的房子住了11个人，就有6个人患病。,房主深为焦虑，他想方设法找到了有处理伤寒疫情经验的专家索柏(Soper)。索柏将目标锁定在了玛丽身上。他详细调查了玛丽此前7年的工作经历，发现7年中玛丽更换过7个工作地点，而每个工作地点都曾暴发过伤寒病，累计共有22个病例，其中1例死亡。于是，索柏想得到玛丽的血液、粪便样本，以验证自己的推断；但这非常棘手，取样遭到玛丽的竭力抗拒，因为，在她那个年代，“健康带菌者”还是一个闻所未闻的概念。她自己身体棒棒的，说她把伤寒传染给了别人，简直就是对她的侮辱。最后，当地的卫生官员带着一辆救护车和5名警察找上门。这一次，玛丽又动用了大杈子。在众人躲闪之际，玛丽突然跑了。后来，警察在壁橱里找到了她。5名警察把她抬进救护车，送进了医院。,医院检验结果证实了索柏的怀疑。后来，玛丽被送入纽纽附近一个名为“北边兄弟”(Northbrother)的小岛上的传染病房。但玛丽始终不相信医院的结论。两年后，她向美国卫生部门提起申诉。1909年6月，纽约美国人报刊出一篇有关玛丽的长篇报道，引起公众一片唏嘘，卫生部门被指控侵犯人权。1910年2月，当地卫生部门与玛丽达成和解，解除对她的隔离，条件是玛丽同意不再做厨师。1915年，玛丽已经被解除隔离5年，大家也差不多都把她遗忘了。这时，纽约一家妇产医院暴发了伤寒病，25人被感染，2人死亡。卫生部门很快在这家医院的厨房里找到了到玛丽，她已经改名为“布朗夫人”。,据说，玛丽是因为认定自己不是传染病源才重新去做厨师的，毕竟做厨师挣的钱要多得多。这次，公众对玛丽的同情心彻底消失了。玛丽也自觉理亏，老老实实地回到了小岛上。医生对隔离中的玛丽使用了可以治疗伤寒病的所有药物，但伤寒病菌却一直顽强地存在于她的体内。治疗过程中，玛丽也渐渐了解了一些传染病的知识，甚至成了医院实验室的义工。1932年，玛丽患中风半身不遂，6年后去世。后来，玛丽梅伦便以“伤寒玛丽”的绰号留名于美国医学史。今天，美国人有时还会以开玩笑的口吻称患上传染病的朋友为“伤寒玛丽”。由于故事中的玛丽梅伦总是不停地更换工作地点，因此，对于那些频繁跳槽的人，也会被周围的人戏称为“伤寒玛丽”。,第二节非特异免疫,非特异免疫，是机体的一般生理防卫功能，是在种系发育过程中形成的，由先天遗传而来，防卫任何外界异物对机体的侵入而不需要特殊的刺激或诱导。主要包括生理屏障、细胞因素、体液因素和炎症反应。,非特异免疫的组成:,生理屏障:皮肤、粘膜及其附属物、共生菌群,体液因素:溶菌酶、补体、干扰素,细胞防护:吞噬细胞、自然杀伤细胞,炎症反应:免疫的综合作用等,一、生理屏障,皮肤与粘膜1）机械的阻挡和排除作用：健康机体的外表面覆盖着连续完整的皮肤和粘膜结构，其外面的角质层是坚韧的，不可渗透的，组成了阻挡微生物入侵的有效屏障。机体的机械方式如纤毛运动、咳嗽和喷嚏排除异物2）分泌液中所含化学物质有局部抗菌作用：各种分泌液中的杀菌成分；呼吸道、消化道、泌尿生殖道表面粘膜所分泌的粘液的化学性屏障作用。眼泪、唾液和尿液的清洗作用；,3）共生菌群人的体表和与外界相通的腔道中存在大量正常菌群，通过在表面部位竞争必要的营养物，或者产生如大肠杆菌素、酸类、脂类等抑制物，而抑制多数具有疾病潜能的细菌或真菌生长。,临床上长期大量应用广谱抗菌素，肠道内对药物敏感的细菌被抑制，破坏了菌群间的拮抗作用，则往往引起菌群失调症，如耐药性金黄色葡萄球菌性肠炎。,4）粘膜表面的免疫球蛋白正常粘膜表面存在着免疫球蛋白A（SIgA），SIgM，SIgG和SIgE等，其中最重要的是SIgA，分泌型的免疫球蛋白粘附于上皮细胞表面，可阻断病原菌粘附于上皮细胞并中和细菌毒素。,2.生理上的屏障结构体内的某些部位具有特殊的结构而形成阻挡微生物和大分子异物进入的局部屏障，对保护该器官，维持局部生理环境恒定有重要作用。,1）血脑屏障：主要由软脑膜、脉络丛、脑毛细血管壁及其外的脑星形细胞组成，具有细胞间连接紧密、胞饮作用弱的特点，可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液，保护中枢神经系统的稳定。,婴幼儿因其血脑屏障还未发育完善，故易患脑膜炎或流行性乙型脑炎等传染病。,2）血胎屏障：由怀孕母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成，当它发育成熟（一般在妊娠3个月）后，能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。,二、细胞防护,1.吞噬细胞（phagocytes）存在于血液、体液或组织，能进行变形虫运动，能吞噬、杀死和消化病原微生物等异常抗原的白细胞。与非特异性免疫有关的吞噬细胞主要有两类多形核白细胞类（PMN）存在于血流和骨髓中，形状较小，寿命短；嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞单核吞噬细胞存在于血液、淋巴和多种组织中，大，寿命长巨噬细胞（M）,多形核白细胞：存在于血液核骨髓中，含大量溶菌酶，以嗜中性粒细胞最重要,2.吞噬过程,巨噬细胞：存在于血液、淋巴核多种组织中的大型单核细胞具有吞噬作用、杀菌作用、抗原递呈作用、免疫调节作用、抗癌作用。,三、补体系统（体液因素）,补体（complement，C）是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统。,（一）补体系统的组成、命名和理化性质1.组成（1）补体系统的固有成分经典途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2；旁路途径的B因子、D因子、备解素（P因子）；MBL途径的MBL、MBL相关丝氨酸（MASP）；三条途径的共同末端通路C3、C5C9。（2）补体调节蛋白C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白、DAF等。（3）补体的受体分子CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。,2.命名（1）参与经典激活途径的固有成分（包括膜攻击复合物组分）以“C”表示，如“C1，C2，C9”。（2）替代激活途径的固有成分以因子命名，用大写英文字母表示，如B因子、D因子等。（3）补体调节蛋白根据其功能命名，如C1q抑制物、C4结合蛋白等。（4）补体受体则以其结合对象来命名，如C1qR、C5aR。（5）补体活化的裂解片段一般在该成分的符号后加小写字母表示，如C3a、C3b。具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如C1，C3bBb，已失活的补体成分则在其符号前冠以“i”表示，如iC3b。,3.补体成分的理化特性(1)化学组成均为糖蛋白，多数为球蛋白，少数几种为或球蛋白。(2)补体各成分中以C3含量最高，D因子含量最低。(3)补体系统各固有成分均分别由肝细胞、巨噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。(4)某些补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。,（二）补体系统的激活,补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为补体级联（complementcascade）反应。,1.经典激活途径（传统途径、第一途径）（1）主要激活物质特异性抗体（IgG或IgM）与抗原结合形成的免疫复合物（2）参与的固有成分C1（C1q、C1r、C1s）C4,AgAb复合物,C1q,C1r、C1s,活化,C1,形成,经典途径激活过程（1）识别阶段,C1识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段。,（2）活化阶段形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b）和C5转化酶（C4b2b3b）。,2.旁路激活途径（替代途径、第二途径）该途径越过了C1、C4、C2，直接激活C3。(1)主要激活物质细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的IgA和IgG4、眼镜蛇毒素等。(2)参与的固有成分C3，B、D、P、H、I等因子,(3)激活过程生理情况下C3b和C3转化酶的形成C5转化酶的形成A激活物：使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段，为C3b或C3Bb提供保护性微环境B过程,补体激活的放大形成C3b正反馈环或称C3b正反馈途径。,（四）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）二条补体活化途径均形成C5转化酶裂解C5系列的连接反应形成C5b-C9膜攻击复合物（MAC）损伤靶细胞膜细胞崩解C5转化酶C5C5a+C5bC6、C7、C8、C9C5b6789(MAC),（三）补体的生物学功能：1溶解和杀伤细胞功能激活的补体能溶解多种细胞。包括红细胞、淋巴细胞、及许多革兰氏阴性菌如沙门氏菌、嗜血杆菌、弧菌等。2中和病毒作用病毒与抗体结合后，在补体产生时，能粘附到红细胞上，从而有助于单核巨噬细胞的吞噬和消化。3趋化作用补体具有趋化作用，能促使吞噬细胞向病原微生物移行和集中，从而可集中对病原微生物进行吞噬。4免疫粘附作用许多细胞上存在补体受体。如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、灵长类和人类的红细胞等。从而使抗原抗体复合物能粘附于这些细胞上，易为吞噬细胞所吞噬、消灭。,（四）补体系统的调节1.自身衰变的调节C