糖尿病肾病 1

,内科学,第六章继发性肾病第二节糖尿病肾病(DiabeticNephropathy，DN)顾勇,第五篇泌尿系统疾病,糖尿病患者30%-40%可出现肾脏损害，糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一。2型糖尿病中约5%患者在被诊断为糖尿病的同时就已存在糖尿病的肾脏损害。,发病机制,（一）糖代谢异常（二）肾脏血流动力学改变（三）氧化应激（四）细胞因子的作用（五）遗传因素,（一）糖代谢异常,高糖状态下，50%葡萄糖在肾脏代谢，主要原因是：肾细胞葡萄糖转运体1（Glut1）活性增强，以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加；细胞内高糖引起各种损伤介质如IGF-1、TGF-1、Ang等产生过多，又促进Glut的活性增强，使更多葡萄糖进入细胞内；高血糖导致活性氧产生增加，还原型磷酸辅酶磷酸酰胺二核苷酸耗竭；多元醇途径的活化，二酰甘油-蛋白激酶C（PKC）途径激活，氨基己醣途径改变；蛋白非酶糖基化（蛋白糖基化高级产物）增加。缓解酮症酸中毒、高渗性昏迷等，加重了肾脏的糖负荷。以上途径共同参与了糖尿病肾病及其他微血管病变的进展。,（二）肾脏血流动力学改变,肾小球高灌注、高压力和高滤过。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加，致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。肾脏局部RAS兴奋，PKC、血管内皮生长因子（VEGF）等进一步激活加重了疾病的发展。,（三）氧化应激,过多葡萄糖氧化，线粒体过度负荷，反应性氧化物质（ROS）产生过多；机体抗氧化能力下降，细胞NADPH量不足，ROS在体内过多积聚。损害正常蛋白质、脂质、核酸等，激活信号分子，诱导损伤介质；肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致小球纤维化；间质的细胞外基质降解，上皮细胞粘附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致小管间质纤维化。,（四）细胞因子的作用,细胞因子通过自分泌、旁分泌和和内分泌途径而发挥作用，参与糖尿病肾病的发生发展。转化生长因子1（TGF1）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管紧张素、VEGF、内皮素（ET）、前列腺素（PG）及一氧化氮（NO）等。同样参与非糖尿病肾脏疾病的发病，非糖尿病肾病所特有。,（五）遗传因素,目前认为糖尿病肾病是一个多基因病，遗传因素在决定易感性方面起着重要作用。,病理,光镜：早期：肾小球肥大，基底膜轻度增厚，系膜区轻度增宽。进展：,结节性肾小球硬化症：肾小球基底膜弥漫增厚，基质增生，形成典型的K-W结节。弥漫性肾小球硬化症：无明显结节。常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变，伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。,病理,免疫荧光：沿肾小球毛细血管襻、肾小管和肾小球基底膜弥散的线状IgG沉积，可伴有IgM、补体C3等沉积。电镜：早期肾小球基底膜不规则增厚，系膜区扩大，基质增多；晚期与光镜下所见的K-W结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物，还可见足突融合等。,临床表现与分期,主要表现为：不同程度蛋白尿，肾功能进行性减退。T1DM发病起始较明确，高血压、动脉粥样硬化等的并发症较少，目前还是根据I型糖尿病的临床过程予以分期。T2DM高血压出现早、发生率更高，并发症更多。,期：仅有血液动力学改变（肾小球滤过率升高，肾脏体积增大，小球和小管肥大），可有一过性微量蛋白尿，可无高血压。期：持续性微量白蛋白尿（肾小球滤过率正常或升高，病理出现肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等），临床无明显自觉症状。期：明显的临床表现，蛋白尿/白蛋白尿明显增加（尿白蛋白排泄率200mg/24小时、蛋白尿500mg/24小时），部分患者可有轻度血压升高，GFR开始下降，血肌酐正常范围。病理出现局灶/弥漫性硬化、K-W结节、入/出球小动脉透明样变等。期：大量蛋白尿，肾病综合征；肾功能持续减退至终末期肾衰。高血压明显加重，同时合并糖尿病其他微血管并发症。,临床表现与分期,其它临床表现：IV型肾小管酸中毒（特别在RAS抑制的情况下）：尿路感染；单侧/双侧肾动脉狭窄；梗阻性肾病（神经原膀胱）；肾乳头坏死等。,诊断与鉴别诊断,1型糖尿病患者在发病后5年，2型糖尿病患者在确诊的同时，出现持续的微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病的存在。如果病程更长，临床表现为蛋白尿、大量蛋白尿或肾病综合征，同时合并有糖尿病并发症应考虑糖尿病肾病。,考虑糖尿病合并其他慢性肾脏病无糖尿病视网膜病变；肾小球滤过率在短期内快速下降；短期内蛋白尿明显增加或表现为肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣镜检可见红细胞（畸形红细胞、红细胞管型）；其他系统的症状和体征。肾穿刺病理检查有助明确诊断。,诊断与鉴别诊断,治疗,主要包括早期干预各种危险因素以及终末期肾病的肾脏替代治疗。（一）饮食治疗：早期限蛋白质（优质），给予足够的热量。（二）控制血糖：控制HbA1C在7%以下，慎用磺脲类和双胍类药物，中晚期使用胰岛素。（三）控制血压：（首选ACEI、ARB）血压控制130/80mmHg。（四）调脂治疗（五）并发