风湿病年会-干燥综合征

干燥综合征(SjgrensSyndrome,SS)的发展历史,北京协和医院张奉春2014年6月,追溯历史,Dr.HenrikSjogren（1899-1986）,追溯历史,20世纪末期则提出了“干燥轮”临床表现的新概念。有关pSS的基础与临床研究呈快递增加趋势。,Dr.NormanTalal1934-,患病率的相关研究不同人群pSS的患病率,KCS:干燥性角膜结膜炎；pSS:原发性干燥综合征,张乃峥1985年1993年中华医学会风湿学分会第一二届主任委员,病因和发病机制,pSS的病因主要有pSS有较强的免疫遗传因素病毒感染促发自身免疫发性免疫异常，影响T、B细胞功能，并产生相对特异性的自身抗体,免疫遗传因素,早期，人淋巴细胞抗原(HLA)研究发现血清HLA-B81和HLA-DR32有关后期，研究证实HLA-DR2和HLA-DR3的关联继发于HLA-DQ等位基因的连锁不平衡3通过遗传学等位基因标记研究发现大量HLA-DRB1/DQA1/DQB1单倍体的多态性，增加了pSS遗传背景的复杂性，而这些基因多态性也因种族、临床表现以及自身抗体反应不同而各异,1.FyeKH,TerasakiPI,MoutsopoulosH,etal.AssociationofSjgrenssyndromewithHLA-B8.ArthritisRheum1976,19:883.2.ChusedTM,KassanSS,OpelzG,etal.SjgrenssyndromeassociationwithHLA-Dw3.NEnglJMed1977,296:895.3.ArnettFC,BiasWB,ReveilleJD.GeneticstudiesinSjgrenssyndromeandsystemiclupuserythematosus.JAutoimmun1989,2:403.,免疫遗传因素,中国新发现的pSS易感基因GTF2I，其rs117026326(GTF2I)仍是汉族人群pSS的最强相关位点4美国发现pSS的关联基因有HLA-6p21，IRF5-TAPO3，STAT4，IL12A，FAM167A-BLK,DDX6-CXCR5和TNIP1，同时还有29个位点也提示有一定的相关性5,4.LiY,ZhangK,ZhangF,etal.Agenome-wideassociationstudyinHanChineseidentifiesasusceptibilitylocusforprimarySjgrenssyndromeat7q11.23.NatGenet.2013Nov;45(11):1361-5.5.Cobb,B.L.,Lessard,C.J.,HarleyJ.B.,etal.GenesandSjogrenssyndrome.Rheum.Dis.Clin.NorthAm.2008,34,847868.,病毒感染因素,1986年美国首先在pSS病人唇腺上皮细胞中找到了EB病毒相关抗原6中国则发现pSS患者唇腺和肾脏EB病毒早期抗原阳性，这说明EB病毒抗原刺激机体的抗原提呈细胞和/或淋巴细胞导致的细胞免疫和体液免疫反应7口腔疱疹病毒与pSS发病亦相关8抗-胞衬蛋白抗体也是pSS中的一个重要抗体.-胞衬蛋白是构成上皮细胞骨架的成分，能被细胞毒性淋巴细胞内颗粒中的酶类分解成单一的155kD片段，可以通过内在的上皮细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞颗粒的释放诱导与pSS有关的自身抗原产生9-11,6.FoxRI,PearsonG,VaughanJH,etal.DetectionofEpstain-Bcerr-virusassociatedandDNAinsalivaryglandbiopsiesfrompatientswithSjgrenssyndrome.JImmunol1986:137:3.62.7.杨嘉林，张乃峥，曾毅等.EB病毒与干燥综合征的病因关系。中华医学杂志，1991,71:131-135.8.ScofieldRH,HarleyJB.AutoantigenicityofRo/SSAantigenisrelatedtoanucleocapsidproteinofvesiclarstomatitisvirus.ProcNatlAcadSciUSA,1991,88:3343-3347.9.HanejiN,NakamuraT,TakioK,etal.Identificationofalpha-fodrinasacandidateautoantigeninprimarySjgrenssyndrome.Science1997,274:604.10.InoueH,TsubotaK,OnoM,etal.PossibleinvolvementofEBVmediatedalphafodrincleavagefororgan-specificautoantigeninSjgrenssyndrome.JImmunol2001,166:5801.11.NagarajuK,CoxA,Casciola-RosenL,etal.NovelfragmentsoftheSjgrenssyndromeautoantigensalpha-fodrinandtype3muscarinicacctylcholinereceptorgeneratedduringcytotoxiclymphocytegranule-inducedcelldeath.ArthritisRheum2001,44:2376.,干燥综合征的抗体,抗SSA/Ro抗体抗SSB/La抗体抗毒蕈碱M3受体抗体抗-胞衬蛋白抗体,SSA/Ro抗原-抗体的结合,SSARo抗原-抗体致病机制的探讨,Scofield等用snRNP做人与小鼠的对照试验证明该自身免疫反应可能是由与自身物质相似的外源性致病因子引发12用不同表位60000SSA抗原免疫研究小鼠相应的自身抗体，均产生了抗多个表位的抗体13人们还发现60000SSA蛋白的某些表位与疱疹性口炎病毒的核端粒蛋白有相同的序列14、15snRNP具有B细胞与Th细胞的结构内决定簇，B细胞与Th细胞通过结构内相互作用产生针对多个位点的多克隆抗体16抗SSARo抗体与SSARo抗原结合后，可能通过干扰snRNA的转录而使细胞停止于周期的G0期或G1a期，导致细胞凋亡17,12.ScofieldRH,ZhangFC,HarleyJB,etal.Developmentoftheanti-Roautoantibodyresponseinapatientwithsystemiclupuserythematosus.ArthritisRheum,1996,39:1664-1668.13.FatenejadS,MamulaMJ,CraftJ.Roleofintermolecular/intrastructuralBandTcelldeterminantsinthediversificationofautoantibodiestoribonucleoproteinparticles.ProcNatlAcadSciUSA,1993,90:12010-12014.14.徐东，刘莉，佟胜全等.不同表位60000SSA抗原免疫小鼠的反应.中华风湿病学杂志，2007,11(2):70-73.15.ScofieldRH,HarleyJB.AutoantigenicityofRo/SSAantigenisrelatedtoanucleocapsidproteinofvesiclarstomatitisvirus.ProcNatlAcadSciUSA,1991,88:3343-3347.16.SimitsekPD,CampbellDG,WattsC,etal.ModulationofantigenprocessongbyboundantibodiescanboostorsuppressclassIImajorhistocompatibilitycomplexpresentationofdifferentTcelldeterminants.JExpMed,1995,181:1957-1963.17.CaiY,KitajimaS,HamasakiF,etal.AutoantibodyreactivewiththehumangeneraltranscriptionfactorTFIIFinserafrompatientswithautoimmunedisorders.ClinExpImmunol,1997,109:488-494.,在上个世纪八十年代初完成了对SSA/Ro、SSB/La抗原的提取及抗体检测18-20SS患者以抗52000SSA抗体为主，单独出现抗60000SSA抗体的几率极小11单独携带抗60000SSA抗体则以SLE为主21不同病人具有抗不同表位的抗体，从而导致出现不同的临床症状22抗SSAscFv噬菌体抗体库中存在抗SSA抗体，进行亲和力筛选，得到了单克隆抗SSAscFv抗体23噬菌体抗体库具有良好的多样性和良好的抗SSA/Ro特异性24SSA抗原表位在唾液腺组织异位表达于上皮细胞的细胞膜，从而可能打破免疫耐受，诱导机体产生致病性抗体25抗60000SSA抗原第230-241表位（E230-241）抗体与SLE患者粒细胞减少有关26,中国抗SSA/Ro抗SSB/Ro的研究,18.董怡，陈培珍.牛胸腺提取液中的SSA抗原及其临床应用.中国免疫学杂志.1989.05:282-284.19.吴东海,董怡,张乃峥等.抗SSA、抗SSB抗体的测定及其临床意义.中华医学杂志,1984,64:194-196.20.唐福林，甘晓丹，董怡.SSB抗原的纯化及抗SSB抗体的测定.中华内科杂志，1993,2:107-110.21.张奉春,刘莉,徐东.抗6000OSSA和52000SSA抗体与系统性红斑狼疮和干燥综合征相关性的研究.中华医学杂志.2007,87(1):7-10.22.李娅杰，刘莉，张奉春.SSA抗原及其不同阳性表位的临床意义.中华内科杂志.2003,42(3):165-168.23.周炜,张奉春,唐福林等.抗SSA噬菌体抗体库的构建及鉴定.中华风湿病学杂志.2003.7(7):394-398.24.李娅杰,彭劲民,张奉春.特异性抗SSA/Ro噬菌体抗体的制备及其基因序列分析.中华医学杂志.2004.84(22):1904-1908