大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法

.,大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法,保健肿瘤科,5/13/2020,.,2,大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法HD-MTX-CF-R,概念原理解救措施临床疗效与毒性适应证禁忌证,5/13/2020,.,3,HD-MTX-CF-R,概念常规剂量MTX30-40mg/m2-大剂量(HD)MTX常规剂量大100倍以上（20mg/kg或1.0g/次）,5/13/2020,.,4,HD-MTX-CF-R,概念HD-MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间”的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性反应。因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。,5/13/2020,.,5,MTX,MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物,5/13/2020,.,6,MTX-CF作用原理,在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反应。MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度亲和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影响了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成蛋白质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸和N10甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质，起到解救作用。,甲酰四氢叶酸（救援剂）四氢叶酸甲氨蝶呤5，10-甲基四氢叶酸二氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸DNA脱氧胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶,MTX-CF作用机制,5/13/2020,.,8,HD-MRX-CF-R作用机制,血药浓度与疗效穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾）常规剂量MTX扩散到血运较差的实体瘤中使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加有效浓度：0.1mmo1/L以上,5/13/2020,.,9,HD-MTX-CF-R,CF解救MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越大，滴注时间要缩短，为46小时。CF解救一般在MTX点滴结束后224小时开始，615mg/m2肌注或静注，每6小时1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，即0.1um01/L以下时才能停止。在给予致死量的1015倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。促使体内MTX尽快排出这点在用药后12日内尤为重要，措施如下：水化鼓励饮水输液尿量维持3000ml/24h以上。尿液碱化口服及静脉输入碳酸氢纳；尿pH保持在6.5以上,5/13/2020,.,10,血清甲氨蝶呤浓度,血清MTX浓度规律24h：10umol/L48h：0.11.0umol/L72h：1.0umol/L72h：0.1umol/L已受抑制的细胞要在MTX0.02umol/L时才恢复DNA合成能力,5/13/2020,.,11,临床疗效与毒性,疗效大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1效。FourthlevelFifthlevel毒性肝损害（ALT升高）（58.2%）恶心呕吐（73.6%）皮疹（41.9%）口腔黏膜溃疡（33.3%）发热（29.5%）乏力（22.5%）,5/13/2020,.,12,其他毒性作用的处理,口腔黏膜炎原因：减轻了口腔黏膜的再生能力方法NS100ml+CF3mg200ml/d，无次数限制含漱前，清水清洁口腔CF尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈均能与药液接触含漱3-5min/次，漱后吐出，MTX48h后可咽下含漱后数分钟内暂不进食、饮水大剂量MTX一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。FourthlevelFifthlevel,5/13/2020,.,13,HD-MTX-CF-R的适应证,骨肉瘤：术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期无法切除者恶性淋巴瘤淋巴细胞白血病KPS评分70分,5/13/2020,.,14,HD-MTX-CF-R禁忌证,禁用肾功能损害视情况禁用或慎用心功能不全浮肿胸腹水肝损害,5/13/2020,.,15,HD-MTX-CF-R,概念常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。FourthlevelFifthlevel,5/13/2020,.,16,HD-MRX-CF-R,概念常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。FourthlevelFifthlevel,5/13/2020,.,17,HD-MRX-CF-R,概念常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。FourthlevelFifthlevel,5/13/2020,.,18,HD-MRX-CF-R,概念常规剂量MTX20mg/kg或1.0g/次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20mg/kg或1.0g/次)以上的MTX静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加，达到0.1mmo1/L以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和