β-内酰胺PPT课件

抗菌药物讲座1-内酰胺类,呼吸科临床药师：严郁,作用机理,抑制细菌细胞壁的粘肽合成酶（又叫青霉素结合蛋白，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽的合成。,-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics)-内酰胺类是一类结构中含有-内酰胺环的抗生素。包括:青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,天然青霉素,抗G菌青霉素类,一、青霉素类,基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链组成。6-APA是由一个饱和的噻唑环（A）和-内酰胺环（B）组成。母核中的-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性。,（一）、青霉素G,抗菌谱主要作用于G+菌和G-球菌，此外对螺旋体、放线菌也有很强的作用。G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产酶的金葡菌等。G+杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌等。G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。G+厌氧杆菌：产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等。其它：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、放线菌,青霉素的适应症,1.链球菌感染：咽炎、猩红热、蜂窝织炎、化脓性关节炎、产褥热、肺炎、脑膜炎、心内膜炎和败血症等。2.螺旋体引起的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。3.G杆菌引起的感染：如破伤风、白喉、炭疽病，应与相应的抗毒素合用。,不良反应,过敏反应：一旦发生过敏性休克，应保持气道通畅、吸氧、使用肾上腺素和糖皮质激素等。青霉素脑病：脑脊液中药物浓度过高导致的抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状，多见于婴儿、老人和肾功能不全者。赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体时症状反而加重的现象。,低毒价廉，可以安全地应用于儿童孕妇。不耐酸，故不能口服。不耐青霉素酶，耐药现象极为普遍。抗菌谱窄，对大多数G杆菌无效。,（二）、半合成青霉素,将青霉素G的主核6APA分离出来，用化学方法加上不同侧链，获得一系列半合成青霉素，分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围，但与青霉素G有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。,1.耐酸青霉素类：药物：青霉素V、非萘西林等。特点：耐酸，可口服。抗菌谱与青霉素G相同，抗菌活性较青霉素G弱。约60%在十二指肠吸收，约50%在肝代谢，主要经肾排出，其中原型药占2035%。用途：G球菌引起的轻度感染及风湿热的预防。,2.耐酶青霉素类：药物：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林及双氯西林等异噁唑青霉素。特点：耐-内酰胺酶、耐酸、可口服。用途：用于耐药金葡菌感染及需长期用药的感染。,苯唑西林,抗菌特点抗菌谱窄对产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性强。对青霉素敏感的葡萄球菌和各种链球菌的作用比青霉素弱（相差10倍以上）。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、不产青霉素酶的金葡菌、淋球菌、脑膜炎球菌、和常见的厌氧菌（脆弱拟杆菌除外）有一定抗菌作用。,临床应用主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各类感染。也可用于耐青霉素葡萄球菌和链球菌的混合感染。,总结抗菌活性为：双氯西林氟氯西林氯唑西林苯唑西林。耐酸、耐青霉素酶，一般只用于产青霉素酶的葡萄球菌的感染。食物影响吸收，宜空腹口服。不易透过血脑屏障，因此不用于中枢神经系统的感染。,3、广谱青霉素,代表药物：阿莫西林、氨苄西林,抗菌谱广，对大多数致病的G+、G-球菌和杆菌都有作用。对绿脓杆菌无用。耐酸但不耐酶。对肠球菌的作用良好易透过胎盘屏障和血脑屏障。,阿莫西林耐酸性比氨苄西林强，口服等量药物，血药浓度是氨苄西林的一倍。阿莫西林：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状较为多见（约3.1%）；氨苄西林常见皮疹（可达10%以上）。阿莫西林宜饭后口服减轻胃肠道反应，氨苄西林宜空腹口服。,4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林,哌拉西林,抗菌谱G+菌：不产酶的葡萄球菌、链球菌、肠球菌G-菌：大肠埃希菌、变形杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，和绿脓杆菌、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等厌氧菌：包括脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等,5、作用于G-的青霉素,抗菌谱窄，仅对肠杆菌科细菌具良好作用，但对绿脓杆菌等葡萄糖非发酵菌和革兰阳性菌、厌氧菌均无效。国内主要选用美西林（mecillinam）,用于肠杆菌科细菌所致的感染。药物主要作用于青霉素结合蛋白2（PBP-2），与其他青霉素作用靶位不同，因此，治疗严重感染时可与其他青霉素联合用药。,二、头孢菌素类,是以母核7氨基头孢烷酸（7ACA）加上不同侧链而合成的半合成抗生素，与青霉素一样具有-内酰胺环。除具有青霉素高效、低毒的特点外，还具有广谱、耐酶、过敏反应发生率比青霉素低等优点。,头孢菌素类的共同特点,头孢菌素具有类似青霉素的优良药理特点，亦属繁殖期杀菌剂组织分布好，部分品种可透过血脑屏障，适用于各系统器官感染。毒性低，一般能安全用于小儿、老人和孕妇。大多数头孢菌素对内酰胺酶比青霉素类稳定过敏反应发生率低，过敏性休克较少。,1、第一代头孢菌素类,常用品种：注射：头孢噻吩（先锋）、头孢拉定（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢硫脒（先锋）口服：头孢氨苄（先锋）、头孢拉定（先锋）,头孢唑啉（先锋）,一代头孢间的比较,抗菌谱相似，主要作用于大部分G+菌，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门菌、志贺菌等G-菌也有作用，只有头孢硫脒对肠球菌有效。半衰期短，脑脊液中浓度低，不宜治疗CNS的感染。都有一定肾毒性，其中头孢噻啶虽然透过脑脊液的浓度较高，但其肾毒性明显已不应用。几乎不在肝脏代谢（头孢噻吩可部分代谢），主要以原型经肾排泄。,2、第二代头孢菌素,常用品种：注射：头孢呋辛（西力欣）、头孢孟多、头孢替安口服：头孢克洛（希刻劳）、头孢呋辛酯（西力欣）、头孢丙烯（施复捷）,第二代头孢菌素的抗菌谱比一代头孢为广。对耐青霉素葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一代，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。,头孢呋辛,药动学特点：头孢呋辛酯脂溶性强，口服吸收良好，餐后口服生物利用度高于空腹服用，牛奶可促进其吸收。口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥作用。,二代头孢主要以原型经肾排泄，其中头孢呋辛和头孢孟多可透过血脑屏障。头孢克洛宜饭前口服；头孢呋辛酯宜饭后口服,3、第三代头孢菌素类,常用品种注射：头孢匹胺、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑肟口服：头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌如肠杆菌科细菌的作用突出，毒性低，对内酰胺酶稳定。对组织穿透力强，几乎都可用于骨关节感染。,头孢他定对绿脓杆菌的作用最强，其次为头孢哌酮，头孢噻肟最弱。头孢曲松透过血脑屏障的浓度最高，头孢哌酮几乎不能透过血脑屏障。,头孢匹胺抗菌谱很广，对包括绿脓杆菌、脆弱拟杆菌在内的G+G-需氧厌氧菌都有作用，特别对绿脓杆菌的敏感性很高。脑膜有炎症时可透过血脑屏障头孢曲松的消除半减期长达8h，故每日只需给药12次。头孢曲松和头孢哌酮约40%的原型药物自胆汁排泄,时间依赖性抗菌药物（-内酰胺类）,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。,头孢哌酮易引起肠道菌群紊乱，且有明确的凝血功能障碍，在大剂量长时间使用时易引起各种出血反应,应测定凝血酶原时间。原因杀灭肠道菌群，合成维生素K减少抑制维生素K依赖凝血因子的合成此外少数病人出现双硫仑样反应。,双硫仑样反应双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能。,头孢类的基本母核,硫甲基四氮唑,主要表现：用药后饮酒即出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有：头孢替安、头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮，头孢匹胺，拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺。头孢曲松虽不含此基团，但也有个别患者的报道。乙醛脱氢酶被抑制的时间较长，因此使用以上药物后一周内应避免饮酒。,4、第四代头孢菌素类,对G+菌的作用优于第三代头孢，与第二代头孢相似；对G-菌的作用优于第三代头孢主要品种有头孢吡肟（cefepime，马斯平）和头孢匹罗（cefpirome）。主要用于各种严重的革兰阴性菌感染，包括耐第三代头孢菌素的革兰阴性菌所致感染。对产高产头孢菌素酶（AmpC酶）的细菌也有作用。,一二代对绿脓杆菌、不动杆菌无效对内酰胺酶的稳定性肾毒性,三、其它内酰胺类,头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆单环类：氨曲南内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,头霉素和氧头孢烯类头孢西丁和头孢美唑的抗菌作用与二代头孢相似，头孢米诺、拉氧头孢和氟氧头孢的抗菌作用与三代头孢类似。对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定；头霉素对ESBLs也较稳定。适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。,头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。,单环类的主要品种为氨曲南，其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。,单环类,内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护内酰胺类抗生素不被酶破坏，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。对ESBLs有一定作用，但对AmpC无用。常用品种有：阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等,-内酰胺酶抑制剂特点,它高度特异性，只攻击-内酰胺酶对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆的1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物,克拉维酸几乎无增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用哌拉西林/他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-4倍头孢哌酮/舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-2倍左右不动杆菌对舒巴坦敏感,-内酰胺酶抑制剂弱点,-内酰胺酶抑制剂+广谱-内酰胺保护后者不受酶的破坏，如ESBLs但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付；克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦无一例外。在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类。,碳青霉烯类,20世纪80年代,美国Merck公司分离出第1个碳青霉烯抗生素-硫霉素结构修饰亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)的降解,尚需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用1993年,帕尼培南在日本上世,对-内酰胺酶稳定,加入倍他米隆可抑制帕尼培南向肾小管分泌,减弱肾毒性,1年后美罗培南上市,是第1个可单独应用的碳青霉烯类抗生素,对DHP-1稳定,并有一定的抗生素后效应2002年比阿培南、厄他培南上市2005年多利培南上市,碳青霉烯类共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染是产ESBLs菌株和产AmpC菌株感染疗效最佳的品种。,27RCTs：美罗培南临床应答略好于亚胺培南(RR1.04,95%CI:1.01,1.06)22RCTs：细菌学应答美罗培南略好于亚胺培南(RR1.05,95%CI:1.01,1.08)对死亡率的影响没有统计学差异18RCTs：美罗培南不良反应少于亚胺培南（RR0.87,95%CI:0.77,0.97)Systematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfections27RCTswereincludedinthereview.Thetotalnumberofparticipantswasnotreported,butwasmorethan3,802.,使用碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。超过推荐剂量；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病,细菌的耐药与治疗,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改变,灭活酶产生,细菌耐药的主要机制,耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）ESBLs和AmpC酶多重耐药菌嗜麦芽窄食单胞菌,耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）,1997年在澳大利亚第20届国际化疗会议PRSP感染占肺炎链球菌分离比例美国为40%,西班牙为50%,智利为25%,南非为55%,日本为37%,中国香港为45%,韩国高达77%。,华西医院MRSA的临床分布（2006年，分离菌株+百分率）,104（57.46%）,90（93.75%）,39（30.7%）,13（34.21%）,72（44.72%）,MRSA,MRSA是金黄色葡萄球菌获得甲氧西林性决定子（mecA基因）后，产生的一种高耐药性菌株。是医院感染和社区获得性感染的重要病原菌。MRSA对所有-内酰胺类耐药。包括加酶抑制剂的复合抗生素和碳青酶烯类,MRSA的耐药机制：产青霉素酶mecA基因PBP2a的产生辅助基因耐药程度的表达,MRSA治疗药物,糖肽类药物万古霉素（稳可信）500mg/支157.6去甲万古霉素（万迅）400mg/支65.3替考拉宁（他格适）200mg/支353.0,万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VRSA,恶唑烷酮类（利奈唑胺）链阳菌素（达福普丁奎奴普丁）脂肽类（达托霉素）新一代糖肽类抗生素,超广谱-内酰胺酶(extended-spectrumbeta-lactamases,ESBLs),是由质粒介导的能水解含氧亚氨基的-内酰胺类抗生素,并可被-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)抑制的一类-内酰胺酶。氧亚氨基-内酰胺类抗生素包括氨曲南、三代头孢、四代头孢。产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,在我国,产ESBLs细菌主要为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，在阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、变形杆菌等菌种中也有报道。,华西医院ESBLs分离率（2006年）,细菌一旦确认为产ESBLs，应报告对所有青霉素类、头孢类（14代）和氨曲南耐药对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感，体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效。,氟喹诺酮类和氨基糖苷类对产ESBL菌感染疗效不佳。Lautenbach等一项回顾性研究发现,产ESBL菌对环丙沙星和左氧氟沙星的敏感率均低于50%。产ESBL菌对氨基糖苷类药物的敏感率也低于50%。,高产头孢菌素酶(AmpC酶),染色体介导的AmpC酶：阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌、摩根菌属、沙雷氏菌质粒介导的AmpC酶：肺炎克雷伯、大肠埃希菌、产气肠杆菌,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-590,突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶,ESBLsAmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐